Etude de l'implication des protéines prénylées dans la stimulation oestrogénique de cellules d'adénocarcinome mammaire humain

Study of the prenylated proteins implication in the estrogenic activation of human breast adenocarcinoma cells

• Auteur / Autrice : Philippe Cestac
• Direction : Gilles Favre, Sophie Doisneau-Sixou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs

Estrogènes

Protéine kinase C

GTPases Rho

Transcription génétique

Chimiothérapie anticancéreuse

Emploi en thérapeutique

Antienzymes

Mots clés libres

Inhibiteurs de farnésyltransférase

Inhibiteurs de géranylgéranyltransférase

Récepteurs des oestrogènes

Transcription

Protéines Rho

Résumé

Les anti-oestrogènes sont le principal traitement médical des cancers du sein, mais les résistances imposent l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous montrons l'implication de protéines prénylées dans la stimulation oestrogénique grâce aux inhibiteurs de prényltransférase, FTI-277 et GGTI-298, qui inhibent l'action mitogénique de l'oestradiol dans les cellules MCF-7. A l'inverse, ils stimulent l'activité transcriptionnelle oestrogénique, certainement en modifiant l'équilibre des corégulateurs du récepteur des oestrogènes au sein de l'environnement chromatinien. Ces inhibiteurs stimulent l'activité transcriptionnelle du REa et du REb sans aucune délocalisation cellulaire, les deux domaines AF1 et AF2 étant déterminants. L'action de la C3 exoenzyme positionne les protéines Rho comme des modulateurs négatifs de l'activité transcriptionnelle du RE. Enfin, l'association du FTI-277 et du tamoxifène augmente, de façon additive, l'effet antitumoral sur les cellules MCF7.

The breast cancer is the most frequent of feminine cancers. Anti-oestrogens are the main treatment, but resistances impose news therapeutics. We show the implication of prenylated proteins in the estrogennic activation thanks to the prenyltransferase inhibitors, FTI-277 and GGTI-298, who inhibit mitogenic action of estradiol in MCF-7 cells. On the contrary, they stimulate ER transcriptional activity on MELN cells with a role of the chromatin environment (association with the ERa of increased SRC-1 and decreased HDAC1). These inhibitors stimulate transcriptional activity without any relocation of the ER of the cytoplasm towards the nucleus, AF-1 and AF-2 being determiners. The action of C3 exoenzyme positions proteins Rho as negative modulators of the ER transcriptional activity of the. Finally, the association of FTI-277 and tamoxifene increases antitumoral effect by these used molecules alone in MCF7 cells.