Anti-messagers et ribozymes : médiateurs d'une immunomodulation spécifique

• Auteur / Autrice : Isabelle Gautherot
• Direction : Régis Sodoyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épissage (génétique)

Cytokines

Ribozymes

Système immunitaire

Résumé

L'efficacité d'un vaccin de même que l'issue d'un processus pathologique sont déterminées par l'équilibre TH1/TH2 de l'immunité. La polarisation d'une réponse immune est principalement gouvernée par le profil d'expression des cytokines, médiateurs de l'immunité. Aussi la régulation différentielle de leur synthèse pourrait-elle permettre de diriger une réponse, vers le phénotype TH le plus adapté. Antisens, ribozymes et DNAzymes ont été évalués en tant que modulateurs séquence-spécifiques de l'expression de cytokines respectivement pro-TH1 ou pro-TH2 : l'IL-12 et l'IL-4. Différents modèles de sélection - in vitro, cellulaires et pseudo-cellulaires - ont été développés et évalués en parallèle dans le cadre de cette étude. La régulation de l'IL-4 a constitué l'essentiel de ce travail. Le variant d'épissage antagoniste IL-4[delta]2 fait de cette cytokine-clé TH2 une cible particulièrement intéressante. L'existence de ce variant, vraisemblablement limitée aux primates et à quelques mammifères supérieurs, nous a conduit à proposer un regard nouveau sur le choix de modèles d'expérimentation animale. Des anti-messagers et ribozymes actifs ont été isolés. La possibilité de réguler de manière différentielle les deux variants IL-4 a pu être plus particulièrement démontrée en contexte cellulaire. Les propriétés immunomodulatrices in vivo des candidats régulateurs isolés devront être évaluées dans un modèle de stimulation antigénique. Les différents systèmes de sélection développés pourraient s'inscrire, de par leur complémentarité, dans une stratégie d'évaluation raisonnée, appropriée à la sélection d'immunomodulateurs oligonucléotidiques à visée thérapeutique. Le concept de régulation différentielle d'expression permet d'envisager une multitude d'applications, aussi bien prophylactiques que thérapeutiques. Le ciblage sélectif de variants à l'aide d'anti-messagers, potentiellement adaptable à d'autres médiateurs de l'immunité, pourrait marquer la naissance d'une ère de l'immunomodulation spécifique et dirigée.