Nouvelles données sur le contrôle central de la pression artérielle et du métabolisme hydrosode par les neuropeptides

par Annabelle Réaux-Le Goazigo

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Catherine Llorens-Cortes.


  • Résumé

    L'angiotensine II (AngII) et l'angiotensine III (AngIII), deux composants du système rénine-angiotensine cérébral (SRA) ont la même affinité pour les récepteurs angiotensinergiques de type 1 (AT1). Injectées par voie intracérébroventriculaire (. C. V. ), elles provoquent une augmentation équivalente de pression artérielle (PA). Récemment, nous avons montré, dans le cerveau, que l'amninopeptidase A (EC 3. 4. 11. 7, APA) convertit l'AngII en AngIII alors que l'aminopeptidase N (EC. 3. 4. 11. 2, APN) transforme l'AngIII en angiotensine IV. Le développement puis l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques et sélectifs de ces enzymes nous a permis de démontrer que dans le cerveau, à l'inverse de la périphérie, l'AngIII et non l'AngII est le peptide actif du SRA cérébral dans le contrôle central de la sécrétion de vasopressine et de l'activité des neurones vasopressinergiques du noyau supraoptique (SON). La même démarche nous a conduit en bloquant spécifiquement et sélectivement les voies métaboliques de l'AngII et de l'AngIII cérébrale et à déterminer les rôles respectifs de ces deux peptides dans le contrôle central de la PA. Les travaux de cette thèsemontrent (1) alors que l'injection i. C. V. D'AngII seule augmente la PA, un préretraitement par l'inhibiteur de l'APA, l'EC33, un inhibiteur sélectif de cette enzyme, bloque l'augmentation de la PA induite par l'AngII indiquant que la conversion de l'AngII en AngIII est nécessaire pour observer l'effet presseur de l'AngII (2) le blocage central de l'APA par l'injection i. C. V. D'EC33 (3-amino-4-thio-butyl-sulfonate) seul, en bloquant dans le cerveau la formation de l'AngIII endogène, induit un effet hypotenseurdose-dépendant plus marqué chez les rats spontanément hypertendus (SHR) anesthésiés que chez les rats normotendus. Cette baisse de PA est également retrouvée chez le rat SHR vigile après injection i. C. V. D'EC33 mais n'est pas visible après injection intraveineuse de l'inhibiteur à la dose de 45 mg/kg. Ces résultats suggérent que peptide effecteur du SRA cérébral dans le contrôle central de la PA serait l'AngIII. Pour confirmer cette hyopthèse, nous avons montré qu'à l'inverse, l'inhibiteur de l'APN, le PC18 (3-amino-4-thio-methionine), injecté par voie i. C. V. , en augmentant la demi-vie de l'AngIII cérébrale, potentialise l'effet presseur de l'ANgIII endogène. La spécificité d'action du PC18 sur le métabolisme de l'AngIII est démontrée par la suppression de son effet presseur en présence d'EC33 ou d'un antagoniste des récepteurs AT1. En conclusion, l'ensemble de ces données montre que l'AngIII, et non l'AngII comme établi à la périphérie, serait le peptide effecteur du SRA cérébral, exerçant un effet stimulateur tonique sur le contrôle central de la pression artérielle. L'APA, l'enzyme responsable de sa synthèse, pourrait constituer une cible thérapeutique potentielle justifiant le développement d'inhibiteurs de l'APA spécifiques et sélectifs et passant la barrière hématoencéphalique comme antihypertenseurs à action centrale. La deuxième partie de cette thèse s'est consacrée à un nouveau peptide, lapéline, qui a découvert en 1998 et identifié comme étant le ligand endogène du récepteur orphelin APJ humain. Ce récepteur possède une identité de séquence protéique de 31% avec le récepteur AT1. L'apéline dérive d'un large précurseur polypeptidique, la préproapéline, composée de 77 acides aminés. La partie C-terminale comportant les 17 derniers acides aminés de ce précurseur est très conservée dans les différentes espèces étudiées (Homme, rat, souris et bleuf), correspond à l'apéline 17 ou K17F et constitue la partie active du précurseur capable de reconnaître et de stimuler avec une forte affinité (nM) le récepteur. Afin d'établir une cartographie détaillée de la distribution de l'immunoréactivité apélinergique dans le cerveau de rat adulte, nous avons produit un anticorps primaire polyclonal dirigé contre l'apéline K17F. Cet outil nous a permis de visualiser pour la première fois la présence de corps cellulaires des neurones apélinergiques ainsi que des terminaisonsdans les noyaux hypothalamiques SON et paraventriculaire, deux structures cérébrales impliquées dans le contrôle central de la libération de la vasopressine. Par double marquage combinant l'hybridation in situ et l'immunohistochime, nous avons ensuite déterminé que l'ARN messager du récepteur de l'apéline est exprimé par les neurones magnocellulaires vasopressinergiques de SON. Dans un second temps, le rôle physiologique del'apéline et de son récepteur a été étudié dans le système nerveux central. L'apéline, injectée par voie i. C. V. Diminue la sécrétion de vasopressine basale ou induite par une déshydratation suggérant que l'apéline, libérée au niveau du SON, pourrait inhiber l'activité des neurones vasopressinergiques par une action directe via ses récepteurs synthétisés par ces neurones. Chez le rat déshydraté, l'apéline, injectée par voie i. C. V. , diminue le comportement dipsique, résultat en accord avec la détection des fibres apélinergiques dans les structures cérébrales impliqués dans la régulation du comportement dipsique (organe subfornical, organe vasculaire de l alame terminale et noyau médian préoptique). L'ensemble de ces résultats, avec ceux montrant que l'injection systémique d'apéline diminue la pression artérielle et augmente le rythme cardiaque, suggère fortement que l'apéline serait impliquée dans la régulation du métabolisme hydrosodé et probablement dans la régulation des fonctions cardiovasculaires.


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  • Détails : 1 vol. (125 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 126-158

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