La caractérisation de la régulation des voies de signalisation des rétinoi͏̈des définit la CRABPII comme un co-activateur des récepteurs nucléaires et implique la voie de signalisation de la Vitamine D3 comme modulateur de l'activité des rétinoïdes dans l'hématopoïèse

CRABPII is defined as a transcriptional co-activator of nuclear receptors in the retinoid signaling pathway, and Vitamin D3 modulates the retinoid activity in hematopoiesis

• Auteur / Autrice : Jean-Noël Bastie
• Direction : Christine Chomienne-Thomas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leucémie aiguë promyélocytaire

Hématopoïèse

Colécalciférol

Rétinoïdes

Trétinoïne

Transcription génétique

Mots clés libres

CRABP (cytosolic retinoid acid binding protein)

Résumé

Le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3) représente à plusieurs titres un modèle d'étude en cancérologie. La sensibilité de la LAM3 à l'acide rétinoïque tout¬trans (ATRA) a constitué le premier exemple de thérapeutique basée sur la différenciation cellulaire. Les effets biologiques de l'acide rétinoïque (AR) sont relayés par deux familles de protéines : les récepteurs nucléaires RAR et RXR et les protéines cytoplasmiques appelées CRABP. A partir de l'étude des mécanismes secondaires de résistance à cette thérapeutique, nous avons démontré que la CRABPII augmentait la transactivation de gènes cibles de l'AR. Nous avons identifié une nouvelle fonction de la CRABPII dans l'activation de la transcription. Elle interagit physiquement et fonctionnellement avec les récepteurs nucléaires de l'AR, RAR et RXR et fait ainsi partie du complexe RANC (Retinoic Acid-dependent Nuclear Complex). La CRABPII possède certaines caractéristiques spécifiques des co¬activateurs des récepteurs nucléaires. Cependant, elle présente des propriétés distinctes correspondant à l'absence de similitude structurale avec les co-activateurs identifiés, à la fixation du ligand et à son activité dépendante de sa localisation cellulaire. Nous avons caractérisé un domaine minimal d'interaction de la CRABPII avec les récepteurs nucléaires, appelé mNRID responsable de son activité co-activatrice. De plus, la CRABPII interagit avec le domaine DEF de RAR et le domaine DE de RXR, de façon indépendante de la partie " cœur " du domaine AF-2. Dans le cadre de nos travaux sur la différenciation myélo-monocytaire, nous avons étudié les interférences fonctionnelle et moléculaire des deux hormones impliquées dans cette voie de différenciation, l'acide rétinoïque et la Vitamine D3. A partir de cellules de lignées leucémiques et de cellules mononucléées de la moelle osseuse, nous avons décrit un effet inhibiteur de l'AR sur la voie de différenciation monocytaire et un effet inhibiteur de la VD3 sur la voie de différenciation granulocytaire. Ainsi, au niveau d'une cellule souche pluripotente, ces deux hormones agissent sur l'activation des gènes cibles impliqués dans leur voie de différenciation et sur l'inhibition des gènes cibles impliqués dans la voie contro¬latérale. Nous avons défini la CRABPII comme premier membre d'une nouvelle famille de co-activateur des récepteurs nucléaires aux rétinoïdes et nous avons déterminé l'effet modulateur de la Vitamine D3 sur la voie de signalisation des rétinoïdes dans l'hématopoïèse.