Etude phenotypique des mutations des genes associees aux formes familiales des maladies d'alzheimer et de parkinson

• Auteur / Autrice : KARINE ANCOLIO MORCQ
• Direction : Frédéric Checler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Nice

Résumé

Les maladies d'alzheimer et de parkinson representent les deux syndromes neurodegeneratifs les plus frequents. Toutes les formes familiales autosomiques dominantes, a debut precoce de la maladie d'alzheimer, decrites a ce jour, sont associees a des mutations localisees sur trois genes differents qui codent pour les proteines app (precurseur du peptide -amyloide), preseniline 1, et preseniline 2. Nous rapportons dans ce manuscrit l'identification et la caracterisation d'une nouvelle mutation familiale de l'app (v715m app770) qui cosegrege avec la maladie et qui se traduit par un phenotype tout a fait inhabituel. Nous rapportons egalement l'influence des mutations presenilines sur la maturation proteolytique de l'app et non montrons plus particulierement le controle des presenilines sauvages et mutees sur la voie -secretase. D'autre part nos travaux rapportent le role du proteasome dans la degradation des presenilines et par la meme, mettent en evidence son implication dans la regulation de la maturation de l'app. Nous nous sommes egalement interesses a l'-synucleine qui represente un lien moleculaire entre les maladies d'alzheimer et de parkinson. Dans la maladie d'alzheimer, un fragment de l'-synucleine (peptide nac pour non amyloid component) represente le deuxieme composant proteique de la plaque senile, apres le peptide a. Dans la maladie de parkinson, c'est la proteine -synucleine entiere qui est impliquee dans la formation de filaments a l'origine des corps de lewy, stigmates histopathologiques de ce syndrome. Recemment, deux mutations responsables de formes familiales autosomiques dominantes de maladie de parkinson (a53t et a30p -synucleine) ont ete identifiees. Nos travaux demontrent que les proteines -synucleine wt ou mutee ne correspondent pas a des substrats du proteasome. De plus nous montrons que l'-synucleine sauvage possede des proprietes antiapoptotiques qui ne sont pas retrouvees avec l'expression de la forme mutante a53 t de cette proteine.