Synthèse et étude pharmacologique d'antagonistes pseudopeptidiques du récepteur B1 de la bradykinine

• Auteur / Autrice : Philippe Bedos
• Direction : Jean Martinez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hormones peptidiques

Effets physiologiques

Synthèse (chimie)

Antagonistes

Récepteurs

Bradykinine

Résumé

La bradykinine (bk) est une hormone peptidique endogene de 9 aminoacides intervenant au niveau physiologique dans de nombreux phenomenes tels que la bronchoconstriction, la vasodilatation ou le declenchement du signal douloureux. A ce jour 2 recepteurs de la bk ont ete clones : les recepteurs b 1 et b 2. Grace au developpement d'antagonistes selectifs puissants, l'implication des kinines a ete mise en evidence au niveau pathologique dans les phenomenes de douleur et d'inflammation. Le recepteur b 1 intervient notamment lors des inflammations de type rhinites allergiques ou infectieuses ou lors de l'hyperalgesie chronique. Cette these est consacree a la synthese chimique d'analogues pseudopeptidiques de la bk, selectifs des recepteurs b 1. Une demarche peptidomimetique a ete mise en uvre afin d'obtenir des antagonistes b 1 de structure de moins en moins peptidique. Par introduction de mimes non peptidiques dans la sequence d'antagonistes peptidiques b 2, de nouvelles molecules ont donc ete elaborees. Dans un premier temps, un mime de dipeptide de type benzothiazepinone (d-bt) introduit a l'extremite c-terminale, a permis d'obtenir 2 antagonistes puissants et selectifs du recepteur b 1 (jmv 1639 et jmv 1645). Dans un deuxieme temps, un mime contraint de tetrapeptide de type spirocyclique a ete introduit a la place du tetrapeptide central des molecules precedentes. La molecule obtenue (jmv 1640) a une bonne affinite pour le recepteur b 1 (ki = 24 nm), elle est selective et elle ne comporte plus que 3 aminoacides. Dans une derniere etape, nous avons fait une etude des relations de structure-activite, de rmn et de modelisation moleculaire, sur le compose jmv 1640 afin de determiner les positions essentielles pour l'affinite et pour essayer d'augmenter son activite.