Immunisation antitumorale : du transfert de genes codant pour une cytokine regulatrice (il-12) et pour une molecule de costimulation (b7-1). a l'utilisation de cellules dendritiques autologues pulsees par des peptides tumoraux

Antitumor immunity: from gene therapy using regulatory cytokines (il-12) and costimulatory molecules (b7. 1) towards tumor peptide-pulsed dendritic cell-based adaptive immunotherapy

• Auteur / Autrice : Laurence Zitvogel
• Direction : T. TURSZ
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

L'immunotherapie active specifique (ias), chez un hote porteur d'une tumeur, a pour but l'elaboration d'une reponse immunitaire, surtout cellulaire, specifique de tumeur, permanente et protectrice, capable de reconnaitre une ou plusieurs composante(s) immunogenique(s) exprimees par les cellules tumorales autologues. A cette fin, plusieurs approches ont ete envisagees et testees dans des modeles tumoraux murins precliniques. 1) vaccins tumoraux modifies genetiquement par des genes codant pour des immunomodulateurs (il-12, cytokine regulatrice et b7-1, molecule de costimulation lymphocytaire) developpant une immunite cellulaire t antitumorale dont les cibles sont non definies, 2) cellules dendritiques pulsees par des peptides: 2a) synthetiques dont les nonameres peptidiques sont des epitopes prealablement definis par des lymphocytes t cytotoxiques (ltc), restreints par les molecules de classe i du cmh ; ces peptides tumoraux peuvent etre pulses sur des cellules presentatrices d'antigene (cpa: cellules dendritiques (cd)) qui servent de vehicules pour le priming de cellules t naives ; les animaux peuvent ainsi prevenir (prophylaxie) l'etablissement de la tumeur autologue porteuse des epitopes specifiquement caracterises par les ltc ou eradiquer (curatif) une tumeur deja etablie. 2b) naturels ; lorsque les epitopes tumoraux ne sont pas disponibles, l'extraction non fractionnee par elution acidique des peptides presentes par les molecules du cmh (classe i et/ou ii) a la surface d'une tumeur non immunogenique permet de pulser les cellules dendritiques autologues. Ces cpa peuvent initier une reponse antitumorale specifique, dependante des cellules t, cd4+ et cd8+, du systeme de costimulation lymphocytaire b7/cd28-ctla4 et des cytokines de la differentiation t helper 1(th1). La therapie genique antitumorale utilisant l'il-12+b7-1 et dendritique utilisant des peptides isoles ou non encore caracterises pourraient offrir une option therapeutique nouvelle, adjuvante surtout, a nos patients cancereux porteurs de tumeurs non immunogeniques