Réversion et contournement de la Multidrug Resistance sur des modèles cellulaires en culture : études pharmacologiques et moléculaires

Reversal and bypass the multidrug resistance on culture cell lines, pharmacology and molecular study

• Auteur / Autrice : Sanae Bennis
• Direction : Jacques Robert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et physiologie cellulaire
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Bordeaux 1

Résumé

Nous avons etudie les moyens de reverser ou de contourner la multidrug resistance sur deux lignees cellulaires humaines resistantes a la doxorubicine, mcf7 issue d'un cancer du sein, et k562 issue d'une leucemie. L'etude comparee de plusieurs anthracyclines montre que les anthracyclines les plus lipophiles sont les plus incorporees et les plus cytotoxiques. La n-1-leucyldoxorubicine qui est une prodrug de de la doxorubicine, presente une faible cytotoxicite due a sa faible incorporation et non a sa faible biotransformation en doxorubicine. La quinine et le verapamil presentent des mecanismes differents de reversion de la resistance a la doxorubicine et possedent une activite au moins trois fois inferieure a celle du s9788. Contrairement au verapamil, le s9788 et la quinine sont capables de reverser le phenomene de tolerance intracellulaire. Puis, l'action combinee du verapamil et de la quinine a un effet synergique sur la cytotoxicite de la doxorubicine. Par marquage de photoaffinite, le verapamil et le s9788 deplacent la liaison azidopine-glycoproteine-p, alors que la quinine n'a pas d'effet. L'ensemble de ces resultats suggere que le verapamil et la quinine agissent sur des cibles distinctes. L'etude de la reversion de la resistance par la doxorubicine particulaire montre que cette reversion ne peut se faire que par contournement de la glycoproteine-p. L'activite fonctionnelle de la glycoproteine-p, mesuree par cytometrie en flux, dans les lignees resistantes est coherente avec son expression, evaluee par western blotting, mais n'est pas correlee avec le facteur de resistance. La resistance etablie dans ces lignees est donc multifactorielle