Implication des Zonula Occludens dans la progression métastatique des cancers broncho-pulmonaires

Involvement of Zonula Occludens proteins in metastatic lung cancer progression.

• Auteur / Autrice : Julien Lesage
• Direction : Myriam Polette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine - STS
• Date : Soutenance le 30/11/2016
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : (PERPMP) Plasticité de l'Epithélium Respiratoire dans les conditions normales et Pathologiques
• Jury : Président / Présidente : Philippe Birembaut
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Myriam Polette, Christine Gilles, Laurent Martiny
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Noël Freund, Fabien Alpy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transition épithélio-mésenchymateuse

Facteurs de transcription

Carcinome pulmonaire non à petites cellules

Carcinome pulmonaire à petites cellules

Réversion tumorale

Zonula occludens

Mots clés libres

Zo-1

Cancers broncho-Pulmonaires

Transition épithélio-Mésenchymateuse (TEM)

NF-KappaB

Progression tumorale

Cxcl8/il-8

Zo-1

Lung cancer

Epithelial-To-Mesenchymal transition (EMT)

NF-KappaB

Tumor progression

Cxcl8/il-8

Résumé

Au cours de la conversion métastatique des tumeurs épithéliales, les cellules tumorales acquièrent des capacités invasives/migratoires nouvelles. Ce changement phénotypique est associé au processus de TEM durant lequel les composants des jonctions serrées sont réorganisés. Parmi eux, la protéine adaptatrice sous membranaire zonula occludens (ZO)-1 est délocalisée de la membrane vers le cytoplasme et/ou le noyau où elle joue un rôle pro invasif au cours de la progression tumorale. Dans cette étude, nous nous sommes particulièrement intéressés à l’implication fonctionnelle de la fraction cyto-nucléaire de ZO-1 dans la régulation de l’expression de la chimiokine CXCL8/IL-8. In vitro, le niveau d’expression de l’IL-8 a été corrélé aux capacités invasives des cellules tumorales bronchiques et à la localisation de ZO-1. Par différentes techniques, nous avons montré non seulement que ZO-1 régule spécifiquement l’expression de l’IL-8 mais également qu’il régule la transcription du gène CXCL8 à travers l’activation du facteur de transcription NF-κB dans les cellules bronchiques et mammaires. En parallèle, l’étude de l’implication fonctionnelle de cet axe de régulation, dans des modèles ex vivo et in vivo, a mis en évidence le rôle pro-angiogénique de ZO-1 dont l’expression cyto-nucléaire dans les cancers bronchiques non-à petites cellules (CBNPC) a été corrélée avec une augmentation de la vascularisation de ces tumeurs.Ainsi, cette étude décrit le nouveau rôle de ZO-1 dans l’établissement d’un microenvironnement pro tumoral pro-angiogénique à travers sa capacité à moduler l’expression de l’IL-8 selon un mécanisme de régulation dépendant de la signalisation NF-κB.

In metastatic epithelial tumor conversion, cancer cells acquire new invasive and migratory capacities in association with epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) process. During EMT, the junctional components are reorganized and the sub-membrane scaffolding protein zonula occludens (ZO)-1 relocates from tight junctions into cyto-nuclear compartment where it displays pro-invasive functions during tumor progression. In the present study, we focused on functional involvement of cyto-nuclear pool of ZO-1 on CXCL8/IL-8 regulation. In vitro, we observed correlation between level of IL-8 protein, invasive capacities of lung cancer cells and ZO-1 location. By overexpression of various ZO members, we showed that ZO-1 controls specifically IL-8 expression and active CXCL8 gene transcription by NF-κB dependent mechanism in lung and breast cancer cells. We also reported by in vitro assays that ZO 1 activates NF-κB. Investigation of functional implication of this regulatory axis next showed the pro-angiogenic activity of ZO-1 in both ex vivo and in vivo angiogenesis assays. Finally, we founded that non-small cell lung carcinoma (NSCLC) presenting a cyto-nuclear ZO-1 pattern were significantly more angiogenic that those without detectable cyto-nuclear ZO-1 expression.Thus, this study presents a new role of ZO-1 in establishment of pro-angiogenic tumor microenvironment through its capacity to modulate IL-8 expression via an NF-κB dependent mechanism.