« Locked Nucleic Acid » nanovectorisés pour la répression de l'activité de microARN impliqués dans la radiorésistance des cellules de glioblastome

Locked nucleic acid nanovectorized for the suppression micrornas activity involved in radioresistance of glioblastoma cells

• Auteur / Autrice : Audrey Griveau
• Direction : Emmanuel Garcion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique. Neurosciences
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Micro et nanomédecines biomimétiques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigène AC133

Radiorésistance

MicroARN

Nanocapsules

Nanomédecine

Thérapeutique

Glioblastome

Mots clés libres

Cellules cancéreuses de type souche

Hypoxie

Métabolisme du fer

Transferrine

Radiothérapies

Locked nucleic acid

Peptide

Anticorps

Résumé

Le glioblastome est la tumeur maligne primaire du cerveau la plus courante et la plus agressive chez l'homme. Son traitement conventionnel est palliatif et l'apparition de récidives est systématique. Dans le but de développer des thérapies innovantes basées sur le ciblage de nouvelles entités tumorales à l'aide de nanovecteur de médicaments, deux cibles ont été investiguées : le marqueur de radiorésistance AC133/1 et les onco-microARN. En utilisant des cellules de glioblastomes issues de patients, nous avons démontré que leur expansion in vitro à une p02 non-physiologique (21 0/0) altère leur agressivité tumorale in vivo et l'expression originelle d'AC133/1, au contraire d'une p02 physiologique (30/0) soulignant qu'AC133/1 est un marqueur précoce de non exposition à des p02 élevées. Nous identifions par ailleurs un rôle pour AC133/1 dans l'endocytose du récepteur de la transferrine et son partenariat avec le métabolisme du fer. Enfin nous avons développé et caractérisé des immunonanoparticules capables de véhiculer des chimiothérapies ou des radiopharmaceutiques vers cet épitope fonctionnel. Dans un second axe de recherche, en parallèle d'établir le miRnome humain en réponse à l'action d'une radiothérapie, des nanocapsules lipidiques biomimétiques présentant à leur surface des peptides de papillomavirus et capables de se complexer avec des acides nucléiques antagonistes de microARN ont été développées et évaluées, démontrant leur intérêt en synergie d'une radiothérapie. Collectivement et en amont d'expérimentations in vivo en cours, ces résultats soulignent la pertinence d'appliquer de nouvelles nanomédecines ciblées pour le contournement de la radiorésistance dans le glioblastome.

Glioblastoma is the primary malignant tumour of the most common and most aggressive brain in humans. Its conventional treatment is only palliative and the appearance of recurrences is systematic. Ln order to develop innovative therapies based on targeting new tumour entities, two targets were investigated: the marker of radioresistance AC133/1 and oncomicroRNAs. Using glioblastoma cells from patients, we demonstrated that their in vitro expansion to a nonphysiological p02 (2196) impairs in vivo their tumour aggressiveness and original expression of AC133/1, unlike physiological p02 (30/0) highlighting qu'AC133/1 is an early marker of non- exposure to high p02. We also identify a role for AC133/1 in endocytosis of transferrin receptor and its partnership With iron metabolism. Finally we have developed and characterized immunonanoparticules able to convey chemotherapy or radiopharmaceuticals to this functional epitope. Ln parallel, in a second search axis, we establish the human miRnome in response to the action of radiation. Biomimetic lipid nanocapsules having on their surface and papillomavirus peptides capable of complexing With antagonists microRNAs have been developed and evaluated and have demonstrated their interest With synergy radiotherapy. Collectively and upstream of in vivo experiments in progress, these results underscore the relevance of applying novel targeted nanomedicine for circumvention of radioresistance in glioblastoma.