Reconstruction des réseaux de régulation géniques responsables du destin cellulaire

Reconstruction of gene regulatory networks defining the cell fate transition processes

• Auteur / Autrice : Valeriya Malysheva
• Direction : Hinrich Gronemeyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 10/11/2016
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Thomas L. Sexton
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hinrich Gronemeyer, Thomas L. Sexton, Oliver Bischof, Salvatore Spicuglia, Urszula Hibner, Emmanuel Barillot, Peter Fraser, François Spitz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Oliver Bischof, Salvatore Spicuglia, Urszula Hibner

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bases de données

Épigénétique

Bioinformatique

Récepteurs

Trétinoïne

Facteurs de transcription

Différenciation cellulaire

Génétique

Carcinogenèse

Mots clés libres

Identité cellulaire

Tumorigenèse

Biologie des systèmes

Réseaux de régulation géniques

Cell fate

Tumorigenesis

Systems biology

Gene Regulatory Networks

Résumé

L’établissement de l’identité cellulaire est un phénomène très complexe qui implique pléthore de signaux instructifs intrinsèques et extrinsèques. Cependant, malgré les progrès importants qui ont été faits pour l’identification des régulateurs clés, les liens mécanistiques entre facteurs de transcription, épigénome, et structure de la chromatine lors de la différenciation cellulaire, et de la transformation tumorigénique des cellules, sont peu connus. Pour résoudre ces problématiques nous avons utilisé deux modèles de transition de l’identité cellulaire : la différenciation neuronale et endodermique induites par un même morphogène, l’acide rétinoïque. Concernant la transformation tumorale des cellules nous avons utilisé un système de tumorigenèse par étape de cellules primaires humaines. Nous avons conduit des études intégratives incluant des données transcriptomiques, épigénomiques, et des données concernant l’architecture de la chromatine. Notre approche systématique pour caractériser l’acquisition de l’identité cellulaire, combinée à la modélisation de la transduction du signal, renforce donc nos connaissances sur les mécanismes responsables de la plasticité cellulaire. Une meilleure compréhension des mécanismes régulateurs de l’identité cellulaire non seulement nous éclaire sur les relations de cause à effet entre les différents niveaux de régulation dans la cellule, mais aussi ouvre de nouvelles possibilités en terme de transdifférenciation dirigée.

The cell fate acquisition is a highly complex phenomenon that involves a plethora of intrinsic and extrinsic instructive signals. However, despite the important progress in identification of key regulatory factors of this process, the mechanistic links between transcription factors, epigenome and chromatin structure which coordinate the regulation of cell differentiation and deregulation of gene networks during cell transformation are largely unknown. To address these questions for two model systems of cell fate transitions, namely the neuronal and endodermal cell differentiation induced by the morphogen retinoic acid and the stepwise tumorigenesis of primary human cells, we conducted integrative transcriptome, epigenome and chromatin architecture studies. Through extensive integration with thousands of available genomic data sets, we deciphered the gene regulatory networks of these processes and revealed new insights in the molecular circuitry of cell fate acquisition. The understanding of regulatory mechanisms that underlie the cell fate decision processes not only brings the fundamental understanding of cause-and-consequence relationships inside the cell, but also open the doors to the directed trans-differentiation.