Implication des facteurs transcriptionnels Slug et Snail dans les carcinomes du sein in-vivo et dans des modèles 3D : Localisation fonctionnelle et lien à la progression tumoral sous traitement
Auteur / Autrice : | Flora Doffe |
Direction : | Pierre Savagner |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences du Cancer |
Date : | Soutenance le 21/11/2023 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne ; 2006-....) - Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie des cancers |
référent : Faculté de médecine | |
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Myriam Polette |
Examinateurs / Examinatrices : Myriam Polette, Thomas Brabletz, Geert Berx, Christine Gilles, Isabelle Treilleux | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Brabletz, Geert Berx |
Résumé
L'émergence de la plasticité et de la résistance parmi les cellules tumorales sous traitement est un problème essentiel pour la thérapie. Parmi les mécanismes impliqués, les voies contrôlant la plasticité cellulaire paraissent incontournables avec l'activation de gènes tels que Slug et Snail. Pour analyser leurs rôles nous avons généré des modèles 3D pertinents et originaux, permettant l'analyse dynamique des cellules tumorales dans un environnement contrôlé. Nous avons d'abord étudié extensivement l'organisation tumorale et le profil d'expression de Slug et Snail dans les divers types de cancers du sein, à partir d'une cohorte de 656 tumeurs organisées en micro tissus sur lames multi-échantillons. Cette analyse topologique nous a permis de mieux comprendre les liens entre gènes, fonctions invasives et proliférations. Basé sur ces résultats, nous avons développé deux types de modèles 3D.Le premier, est analytique. Dans ce modèle, nous pouvons suivre la réponse des cellules tumorales, leur morphogenèse, leur plasticité, leur capacité à migrer et leur éventuelle résistance après une à deux semaines de traitements avec ou sans la présence de cellules stromales et immunitaires compétentes. Le second modèle, en collaboration avec la startup Okomera est destiné au criblage haut débit à partir de micro-puits permettant la croissance de 150 agrégats par puce. Nous l'avons adapté avec un protocole destiné à une utilisation préclinique pour fournir en une semaine un tableau des résistances aux traitements avec des combinaisons utilisés par les cliniciens. Ces deux modèles sont la base de deux publications publiées. L'une pour l'utilisation préclinique, l'autre s'attachant aux mécanismes d'émergence des résistances.