Rôle des macrophages périvasculaires dans un nouveau modèle expérimental d'anévrismes intracérébraux

Role of perivascular macrophages in a new experimental model of intracerebral aneurysms

• Auteur / Autrice : Martina Glavan
• Direction : Denis Vivien, Marina Rubio Gomez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 14/11/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Thomas Gaberel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Allan Stuart, Susanne Wegener, Dragan Primorac
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Allan Stuart, Susanne Wegener

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neutrophiles

Macrophages

Inflammation

Artère cérébrale moyenne

Anévrisme artériel intracrânien

Mots clés libres

Anévrisme intracérébral,

Intracerebral aneurysm

Middle cerebral artery

Perivascular macrophages

Neutrophils

Résumé

Les anévrismes intracérébraux (AI) sont des malformations vasculaires cérébrales, dont la rupture entraîne une hémorragie sous-arachnoïdienne, une cause importante d'handicap et de décès. L'inflammation a été reconnue comme un contributeur essentiel à la formation, à la croissance et à la rupture des IAs ; cependant, ses acteurs précis n'ont pas encore été élucidés.Nous rapportons ici les macrophages périvasculaires cérébraux (MPV) comme l'un des acteurs clés de la pathogenèse de l'anévrisme, agissant comme médiateurs critiques des processus inflammatoires liés aux ruptures de l'IA. En utilisant un nouveau modèle murin d'anévrismes dans l'artère cérébrale moyenne (ACM), nous montrons que les MPV s'accumulent dans les parois de l’AI. Cela a été confirmé dans un anévrisme ACM humain obtenu après le clippage chirurgical, ainsi que les autres caractéristiques pathologiques trouvées dans le modèle expérimental (c'est-à-dire les changements morphologiques et l'infiltration de cellules inflammatoires).De plus, des études longitudinales d'IRM moléculaire in vivo ont révélé l'inflammation vasculaire fortement associée à la zone anévrysmale (forte expression des molécules d'adhésion VCAM-1 et P-sélectine), qui précède et prédit l'étendue du saignement en cas de rupture de l’AI. La déplétion spécifique de MPV par l'injection intracérébroventriculaire de liposomes de clodronate effectuée 5 jours avant l'induction IA réduit considérablement la formation d'anévrismes et le taux de rupture. Remarquablement, l'absence de MVP améliore également la sévérité des résultats des ruptures de l’AI, entraînant une étendue de saignement significativement plus petite, accompagnée d'une infiltration réduite de neutrophiles. Dans l'ensemble, nos données mettent en lumière le rôle intéressant et inexploré des MPV en tant qu'acteurs principaux orchestrant la progression des IAs vers un état sujet à la rupture.

Intracerebral aneurysms (IAs) are brain vascular malformations, which rupture leads to subarachnoid hemorrhage, a significant cause of disability and death. Inflammation has been recognized as a critical contributor to the formation, growth, and rupture of IAs; however, its precise actors have not yet been elucidated.Here we report brain perivascular macrophages (PVM) as one of the key players in the aneurysm pathogenesis, acting as the critical mediators of inflammatory processes related to the IA ruptures. Using a new mouse model of aneurysms in the middle cerebral artery (MCA), we show that PVM accumulate in the IA walls. This was confirmed in a human MCA aneurysm obtained after the surgical clipping, together with the other pathological characteristics found in the experimental model (i.e. morphological changes and inflammatory cell infiltration).In addition, in vivo longitudinal molecular MRI studies revealed endothelial activation strongly associated with the aneurysm area (high expression of VCAM-1 and P-Selectin adhesion molecules), which precedes and predicts the bleeding extent in the case of IA rupture. Specific depletion of PVM by the intracerebroventricular injection of clodronate liposomes done 5 days prior to the IA induction, significantly reduces the aneurysm formation and rupture rate. Interestingly, the absence of PVM also ameliorates the outcome severity of IA ruptures resulting in a significantly smaller bleeding extent, accompanied by the reduced neutrophil infiltration. Altogether, our data shed light on the interesting unexplored role of PVM as the main actors orchestrating the progression of IAs towards a rupture-prone state.