Rôle des acides gras dans l’induction du cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) hépatique : implication dans la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et dans l’hépatotoxicité du paracétamol

Role of different fatty acids on hepatic cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) induction : involvement in non alcoholic steatohepatitis (NASH) and in acetaminophen hepatotoxicity

• Auteur / Autrice : Clémence Penhoat
• Direction : Bernard Fromenty, Karima Begriche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Nutrition et pathologies métaboliques
• Date : Soutenance le 02/03/2023
• Etablissement(s) : Université de Rennes (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Rennes ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition, métabolismes et cancer (Rennes)
• Jury : Président / Présidente : Béatrice Morio
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Mégarbane
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Leclercq, Hervé Guillou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides gras

Paracétamol

Maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD)

Cytochrome P450

Mots clés libres

Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1)

Non-Alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

Paracétamol

Acides gras

Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1)

Non-Alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

Acetaminophen

Fatty acids

Résumé

Les maladies hépatiques d’origine dysmétabolique représentent aujourd’hui un véritable enjeu de santé publique. Parmi elles, la stéatose (NAFL, Non Alcoholic Fatty Liver) est caractérisée par une accumulation excessive de lipides dans le foie et peut progressivement évoluer vers une stéatohépatite non alcoolique (NASH, non alcoholic steatohepatitis), qui est une lésion plus grave. Plusieurs études ont mis en évidence que le cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) a la particularité de générer des espèces réactives de l’oxygène (EROs) qui sont sources d’un stress oxydant propice à l’aggravation de la NAFL en NASH. Des travaux ont rapporté le rôle de certains acides gras parmi les facteurs métaboliques susceptibles d’activer le CYP2E1, en particulier dans un contexte d’obésité et/ou de NAFLD. Outre son rôle potentiel dans l’aggravation de la NAFL en NASH, le CYP2E1 est impliqué dans la toxicité hépatique du paracétamol, observée généralement après un surdosage (>10 g/j) intentionnel ou non, et plus rarement au cours de traitements à des doses pharmacologiques (3-4 g/j). Ainsi, le paracétamol pourrait être plus toxique dans un contexte de NAFLD et d’obésité. Notre travail a permis de montrer que tous les acides gras n’ont pas le même impact sur le CYP2E1 et sur la stéatose, dans le modèle cellulaire HepaRG. Dans nos conditions expérimentales, l’induction du CYP2E1 n’est pas non plus forcément corrélée à l’apparition d’une NAFL. Des investigations sur le métabolisme lipidique ont permis de comprendre les mécanismes sous-jacents au développement de cette NAFL. Notre étude a également permis d’identifier certains acides gras comme des facteurs de potentialisation de l’hépatotoxicité induite par le paracétamol, bien que les mécanismes sous-jacents ne soient pas encore totalement élucidés.

Non-alcoholic fatty liver diseases are a major public health concern today. Among them, Non Alcoholic Fatty Liver (NAFL) is characterized by an excessive hepatic lipid accumulation and can progress into Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH), a more serious lesion. Several studies have shown that cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) plays a role in the progression of NAFL to NASH by generating reactive oxigen species that promotes oxidative stress. Studies have reported the role of some fatty acids as metabolic factors that can activate CYP2E1, particularly in the context of obesity and/or NAFLD. In addition to its potential role in the aggravation of NAFL to NASH, CYP2E1 is involved in the acetaminophen-induced hepatotoxicity, which is typically observed after an overdose (<10g/day) and more rarely during pharmacological doses treatments (3-4g/day). This suggests that acetaminophen may be more toxic in the presence of NAFLD or obesity. Our work has shown that not all fatty acids have the same impact on CYP2E1 and steatosis, in the HepaRG cell model. In our experimental conditions, CYP2E1 induction is not necessarily correlated with NAFL development. Investigations into lipid metabolism allowed us to understand the underlaying mechanisms in the development of this NAFL. Our study also identified certain fatty acids as factors that enhance acetaminophen hepatotoxicity, although the underlying mechanisms are not yet fully understood.