Psychoses auto-immunes": Etudes cliniques et précliniques des auto-anticorps anti-récepteur nicotinique dans les troubles psychotiques

"Auto-immune psychosis": clinical and preclinical analysis of autoantibodies against nicotinic receptors in psychosis

• Auteur / Autrice : Estelle Darrau
• Direction : Marion Leboyer
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neuroscience
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 11/01/2023
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Eq LEBOYER - NeuroPsychiatrie Translationnelle
• Jury : Président / Présidente : Friederike JöNSSON
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marion Leboyer, Uwe Maskos, Boris Lamotte d'incamps, Jérôme Honnorat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Honnorat

Mots clés

Mots clés libres

Psychoses auto-immunes

Récepteur nicotinique alpha7

Inflammation

Auto-immune psychosis

Alpha7 nicotinic-receptor

Inflammation

Résumé

Les auto-anticorps (AAs) anti-récepteurs neuronaux représentent une hypothèse étiologique des troubles psychotiques depuis la découverte de l’encéphalite auto-immune à autoanticorps anti-protéines neuronales décrite chez des patientes présentant des symptômes maniaques, des idées délirantes voire des hallucinations associées à des autoanticorps anti-récepteur N-Méthyl-D-Aspartate associé à un tératome ovarien. Avant la découverte de ces biomarqueurs, plusieurs études avaient mis en évidence des dérégulations immunitaires importantes chez les patients atteints de schizophrénie et de troubles bipolaires. En effet, plusieurs publications ont montré la présence d’un état inflammatoire périphérique chronique chez un grand nombre de ces patients associé à une augmentation des cytokines pro-inflammatoires, d’une augmentation de la prévalence des comorbidités auto-immunes ainsi que de la présence de signatures neuro-inflammatoires à l’IRM. D’un point de vue génétique, des études d’associations pangénomiques ont mis en évidence un lien entre la région du génome codant pour le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et le risque d’être atteint de schizophrénie. L’ensemble de ces découvertes ont mené à la naissance de l’immuno-psychiatrie dont l’un des buts majeurs consiste à identifier des sous-groupes homogènes de patients sur la base de signatures immuno-inflammatoires permettant ensuite de proposer des hypothèses étiologiques à étudier, d’orienter le diagnostic et de proposer des stratégies thérapeutiques immunomodulatrices. Parmi les études pangénomiques qui ont été menées, on retrouve aussi une association importante avec le récepteur nicotinique de type α7 (α7-nAchR). Ce récepteur joue un rôle majeur dans la cognition mais également dans la régulation de l’inflammation périphérique et centrale et le maintien de l’homéostasie immunitaire via la voie cholinergique anti-inflammatoire. Les nAchR sont exprimés de manière ubiquitaire à la surface des cellules et à l’échelle subcellulaire et ont pour fonction majeure de réguler les flux calciques membranaires, réticulaires et mitochondriaux. Ces récepteurs peuvent être également la cible de réponses immunitaires, on retrouve notamment des AAs contre le récepteur nicotinique du muscle dans la myasthénie, contre les récepteurs ganglioniques dans la ganglionopathie autoimmune et plus récemment des AAs anti-α7-nAchR chez des patients atteints de schizophrénie, Alzheimer ou encéphalite de Rasmussen. Au regard de cette littérature, nous avons fait l’hypothèse que les anti- α7-nAchR-AAbs circulants retrouvés dans le sérum des patients vont favoriser un terrain inflammatoire en bloquant l’action anti-inflammatoire des récepteurs exprimés sur les cellules immunitaires et plus particulièrement les macrophages. Nos résultats suggèrent que (1) les anti- α7-nAchR-AAs sont mesurables chez 65% des sujets inclus dans notre cohorte et sont plus élevés dans deux clusters associés à des cytokines de l’immunité innée (2) les IgGs purifiées de patients ayant des hauts taux d’anti- α7-nAchR-AAs ne régulent pas la libération de TNF-a induite par le LPS dans un modèle de macrophages et empêchent l’action anti-inflammatoire d’un agoniste du α7-nAchR. (3) De plus, un patient de notre cohorte avec un double diagnostic d’autisme et de schizophrénie présentait ces AAs dans le LCR. En conclusion, cette thèse permet une meilleure compréhension des mécanismes immuno-inflammatoires périphériques présents chez les patients psychiatriques et appuie sur la nécessité de considérer le profil immuno-inflammatoire des patients psychiatriques pour proposer des stratégies thérapeutiques adaptées.

Anti-neuronal receptors autoantibodies (AAbs) represent an aetiological hypothesis of psychosis since the discovery of autoimmune encephalitis with AAbs targeting the N-methyl-D-Aspartate receptor (NMDAR) in patients presenting mania, delusion and even hallucinations and ovarian teratomas. Before such discoveries, several research have highlighted the occurrence of immune dysregulations in patients with schizophrenia or bipolar disorders. Indeed, some papers showed the presence of a low-grade inflammation state in psychiatric patients encompassing increased pro-inflammatory cytokines, a higher prevalence to autoimmune disorders and neuro-inflammatory signatures showed by MRI. Genetical studies and especially Genome-Wide Association Studies (GWAS) have pointed out a link between the locus coding for the major histocompatibility complex (MHC) and an increased risk to develop schizophrenia. Overall, such results have led to the emergence of immuno-psychiatry whose main role is to identify homogeneous sub-groups of patients based on their immuno-inflammatory profile to suggest new aetiological hypotheses, to orient the diagnosis and to propose new therapies including immunomodulatory agents. Among GWAS, studies have also pointed out an important association with the α7-subtype of the nicotinic receptor (α7-nAchR). This receptor plays a major role in cognition but also in the maintenance of immune homeostasis through the cholinergic anti-inflammatory pathway. nAchR are ubiquitously expressed at the cellular and sub cellular levels and regulate the calcium flux into the cell, the reticulum, and mitochondria. These receptors are also the target of autoimmune attacks notably against the muscle-type nAchR in myasthenia, ganglion in ganglionopathy and more recently against α7-nAchR in schizophrenia, Alzheimer, and Rasmussen’s encephalitis. In regards, we hypothesised that serum anti-α7-nAchR-AAbs could foster an inflammatory background by blocking the anti-inflammatory role of α7-nAchR expressed on immune cells and especially macrophages. Our results suggest that (1) such AAbs are measurable in 65% of our cohort and are increased in 2 clusters associated with innate immunity cytokines (2) furthermore, purified serum IgG with high rates of AAbs did not regulate the TNF-a release induces by LPS in a macrophage model and prevented the anti-inflammatory effect of an α7-nAchR agonist. (3) In addition, one patient of our study with a double diagnosis of autism and schizophrenia presented α7-nAchR-AAbs in CSF. To conclude, this thesis allows a better understanding of immuno-inflammatory mechanisms that occur in some psychotic patients and support the urgent need to consider inflammatory profile to propose suitable therapeutic strategies.