Elaboration de bio-systèmes à relargage retardé de principes actifs : hydrogels physiques de chitosane fonctionnalisés par des liposomes

Development of bio-systems for drug delayed-release : Liposomes embedment into chitosan physical hydrogels

• Auteur / Autrice : Soline Peers
• Direction : Jean-François Gérard, Catherine Ladavière
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Matériaux
• Date : Soutenance le 22/02/2019
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Matériaux de Lyon (Villeurbanne ; 1992?-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut national des sciences appliquées (Lyon ; 1957-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ingénierie des Matériaux Polymères (Auvergne Rhône-Alpes ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Desbrières
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Gérard, Catherine Ladavière, Jacques Desbrières, Florence Agnely, Dominique Hourdet, Alexandra Montembault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Agnely, Dominique Hourdet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Systèmes de délivrance de médicaments

Liposomes

Chitosane

Mots clés libres

Matériaux

Biomatériaux

Chitosane

Liposomes

Hydrogel physique

Systèmes de délivrance de médicaments

Materials

Biomaterials

Chitosan

Liposomes

Physical hydrogel

Drug Delivery Systems

Résumé

L’objectif de ce travail de recherche est le développement d’un biomatériau original permettant la libération retardée de principes actifs afin de résoudre les problématiques de diffusion trop rapide ou incontrôlée souvent rencontrées avec les systèmes de délivrance classiques. Un assemblage « hybride » composé de liposomes incorporant le principe actif, eux-mêmes incorporés dans un hydrogel physique de chitosane a été mis au point dans le cadre de ce travail. Pour élaborer ce système, une suspension de liposomes préformés est ajoutée à une solution de chitosane avant sa gelification. Une caractérisation des différents composants ainsi qu’une optimisation de ce processus d’élaboration ont été effectuées au cours de cette thèse. Les propriétés de relargage ont été étudiées via l’incorporation d’une molécule hydrosoluble jouant le rôle de modèle de principe actif. La carboxyfluorescéine (CF), dosable par fluorescence, a permis de confirmer le concept de « relargage retardé » : la quantité de CF libérée au cours du temps est plus élevée lorsque cette dernière est directement incorporée dans l’hydrogel, par rapport au cas où elle est intégrée dans l’assemblage « hybride ». Sur la base de ces résultats, l’incorporation et le relargage de deux principes actifs, la rifampicine (RIF), un antibiotique à large spectre, et la lidocaïne, un anesthésique local anti-arythmique, ont également été étudiées. Ce travail a permis de confirmer les résultats obtenus pour la molécule modèle, à savoir un retard au relargage significatif pour les assemblages par rapport aux hydrogels sans liposome. Diverses caractérisations ont également été menées pour examiner les propriétés rhéologiques et la morphologie de ces assemblages. Ces résultats représentent une avancée intéressante pour la valorisation de tels assemblages « hybrides » dans le domaine biomédical, et mettent en évidence le rôle des liposomes en tant que « réservoirs » de principes actifs au sein même de ces assemblages.

This work deals with the development of an original biomaterial in view of its application as drug delayed-release device in biomedical area. To overcome classic issues that may be encountered with common drug delivery systems such as the “burst effect” or fast outside diffusion of drugs, a « hybrid » system composed of liposomes entrapped within a chitosan physical hydrogel was developed. Its elaboration process consists in the addition of a suspension of pre-formed phosphatidylcholine liposomes within a chitosan solution before gelation process. A characterization of different components of the system and an optimization of the elaboration process were achieved. The release properties were firstly investigated using a water-soluble fluorescent model molecule, carboxyfluorescein (CF). The concept of delayed-release was confirmed. Indeed, the release of CF, assayed by fluorescence spectroscopy, was found to be higher in the “drug-in-hydrogel” systems in comparison with the “drug-in-liposomes-in-hydrogels” ones. Based on these results, the release of two drugs, rifampicin (RIF), a broad spectrum antibiotic, and lidocaine (LID), a local anaesthetic and anti-arrhythmic drug, were also studied. This work corroborated the data obtained for the model molecule, that is to say a significant delayed release for « hybrid » systems in comparison to hydrogels without liposome. Various characterizations were carried out to examine rheological properties and morphologies of assemblies. These first results showed that such systems could be a step forward in drug delivery, and highlighted the use of liposomes as drug « reservoirs » within assemblies.