Neuropathies auditives induites par des bruits impulsionnels : des mécanismes moléculaires aux thérapies

by Paul Gratias

Thesis project in Biologie Santé

Under the supervision of Jing Wang and Sylvie Cosnier-pucheu.

Ongoing thesis at Montpellier , under the authority of Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) , in a partnership with INM - Institut des Neurosciences de Montpellier – Déficits Sensoriels et Moteurs (laboratoire) and Audition (equipe de recherche) since 01-02-2019 .

  • Alternative Title

    Impulsive noise-induced auditory neuropathy : from molecular mechanisms to therapy


  • Abstract

    Exposure to harmful noise is one of the most common causes of deafness. Acute and irreversible noise-induced deafness has been studied extensively however little is known about the long-term consequences of loud impulsive noise-induced reversible deafness. The purpose of this thesis is to shed a light on the long-term consequences of impulsive noise-induced reversible deafness. We will use a device to generate an impulsive noise able to cause a reversible deafness in the gerbil. To assess the functional consequences of the acoustic trauma on the hearing we will record the composite potential of the auditory nerve. The condition of the outer hair cells will be assessed through acoustic distortion product recording. The results from these electrophysiologicals records will be linked to behavioral testing (startle response) in order to detect tinnitus and harmful hyperacusis. Morphological analyses will also be performed to count the hair cells and the number of synapses per hair cells. To provide a better understanding on the pathophysiological mechanisms involved in this degeneration, the perilymph and the cochlear tissues will be sampled. The perilymph will be prepared for proteomic analyses. Cochlear tissues will be analyzed for specific biomarkers of senescence, apoptosis and DNA damage using Western blot, qPCR and immunohistochemistry. This study will allow us to clarify the molecular mechanisms responsible for the degeneration of these structures and to identify therapeutic targets in order to slow down or stop the pathological process. Finally, therapeutic molecules will be administrated directly into the inner ear and the beneficial effects of these molecules on audition will be evaluated through functional, morphological and behavioral approaches.


  • Abstract

    Les traumatismes sonores sont parmi les causes les plus fréquentes de surdité. Si les surdités aigues irréversibles causées par des expositions aux bruits de très forte intensité ont été très bien étudiées, il existe peu de données sur les conséquences à long terme des surdités réversibles causées par l'exposition à des bruits impulsionnels intenses comme ceux rencontrés lors d'activités professionnelles (armes à feu, machines-outils) ou de loisirs (baladeurs, boîte de nuit…). L'objectif de cette thèse sera d'élucider les conséquences à long terme de ces surdités réversibles induites par le bruit impulsionnel. Nous utiliserons donc un système permettant de générer un bruit impulsionnel capable de causer une surdité réversible chez la gerbille. Nous évaluerons les conséquences fonctionnelles du traumatisme sonore sur l'audition grâce aux enregistrements du potentiel composite du nerf auditif. L'état des cellules ciliées externes sera également évalué grâce à l'enregistrement des produits de distorsions acoustiques. Ces tests électrophysiologiques seront corrélés à des tests comportementaux reposant sur la réponse au sursaut qui permettront de détecter la présence d'acouphènes et/ou d'une hyperacousie douloureuse. Des analyses morphologiques seront également réalisées afin de déterminer le nombre de cellules sensorielles ainsi que le nombre de synapses par cellule ciliée. Afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la dégénérescence, la périlymphe et les tissus cochléaires seront prélevés. La périlymphe sera préparée pour des analyses protéomiques. Les tissus cochléaires seront analysés afin de détecter des biomarqueurs spécifiques de la sénescence, de l'apoptose et des dommages à l'ADN grâce à des techniques telles que le Western blot, la qPCR et l'immunohistochimie. Cette étude nous permettra d'élucider les mécanismes moléculaires responsables de la dégénérescence de ces structures et d'identifier des cibles thérapeutiques permettant de ralentir ou de stopper le processus pathologique. Enfin, des molécules thérapeutiques seront administrées directement au contact de l'oreille interne et les effets bénéfiques de ces molécules sur l'audition seront évalués par des approches fonctionnelles, morphologiques et comportementales.