Développement d'essais HTRF innovants pour détecter l'activation des protéines G natives dans un modèle cellulaire.

by Alexandre Bouyssou

Thesis project in Biologie Santé

Under the supervision of Jean-Philippe Pin and Philippe Rondard.

Ongoing thesis at Montpellier , under the authority of Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) , in a partnership with IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle (laboratoire) and Dynamique moléculaire des récepteurs des neurotransmetteurs (equipe de recherche) since 01-02-2019 .

  • Alternative Title

    Development of HTRF assays to study native G proteins activation in cellular context.


  • Abstract

    G protein-coupled receptors (GPCRs) represent the largest family of membrane receptors in humans with more than 800 members, whose genes make up about 3% of the human genome. GPCRs are highly drug-able targets, which can mediate cellular responses in response to an array of extracellular stimuli, including odors, taste molecules, light, hormones or neurotransmitters. Therefore, it is unsurprising that 30 to 40% of currently marketed drugs target GPCRs. Following receptor activation, it is possible to activate a wide variety of cell signaling pathways via different heterotimeric G proteins (Gs, Gq, Gi/o, G12/13). Since, a single GPCR can activate different G proteins, a key interest of research is to understand the mode of action of ligands that preferentially activate certain G proteins to the exclusion of others (biased ligands). Elucidation of the mechanisms of biased ligands will aid in the development of novel therapeutic agents, with reduced propensity for adverse side effects. Therefore, the goal of my thesis is to develop new tests for the detection of trimeric G protein activation, which are selective for individual G proteins or G protein families. The test will aim to detect the activation of a particular G protein subtype following ligand binding to a GPCR in a cellular context.


  • Abstract

    Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la plus grande famille de récepteurs membranaires chez l'homme avec plus de 800 membres, dont les gènes constituent environs 3% du génome humain. Ces récepteurs permettent la reconnaissance de multiples signaux environnementaux tel que les odeurs, les molécules du goût, la lumière, mais aussi intercellulaires comme les hormones ou les neurotransmetteurs, ce qui en font des cibles thérapeutiques de choix. Ainsi 30 à 40% des médicaments se lient directement à ces récepteurs. Les RCPG activent diverses voies de signalisation cellulaire via plusieurs familles de protéines G hétérotimériques (Gs, Gq, Gi/o, G12/13). Etant donné qu'un même RCPG peu activer différentes protéines G, il est important de comprendre le mode d'action des ligands activant préférentiellement certaines protéines G au détriment des autres (ligands biaisés). Il apparait alors essentiel d'étudier le concept de signalisation biaisée afin d'ouvrir de grandes perspectives pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques, en particulier avec moins d'effets indésirables. L'objectif de ma thèse consistera donc à développer de nouveaux tests permettant de détecter l'activation des protéines G trimériques qui soient spécifiques d'une famille ou de certains sous-types de protéines G. L'essai aura pour but de détecter l'activation d'un sous-type de protéines G suite à l'action de composés activateurs des RCPG dans un contexte cellulaire.