Vecteurs nano- et microparticulaires pour l'administration pulmonaire de Quantum Dots de Carbone : formulation, biodistribution et nanotoxicité

Nano and microscale delivery systems for lung administration of Carbon Quantum Dots : formulation, biodistribution and nanotoxicity

• Auteur / Autrice : Maud Taulen
• Direction : Elias Fattal, Hervé Hillaireau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 09/09/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Tsapis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Françoise Pons, Florence Gazeau, Sabine Szunerits
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Françoise Pons, Florence Gazeau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanoparticules

Mots clés libres

Quantum dots de carbone

Liposomes

Spray-Drying

Poumons

Biodistribution

Nanotoxicité

Carbon Quantum Dots

Liposomes

Spray-Drying

Lungs

Biodistribution

Nanotoxicicity

Résumé

Les quantum dots de carbone (CQD) sont de nouveaux nanomatériaux carbonés dont l'activité antivirale récemment démontrée est prometteuse pour la prise en charge des infections à coronavirus. L'administration locale de CQD dans les poumons permettrait d'agir directement au niveau du site de l'infection, améliorant leur index thérapeutique. Une stratégie de formulation est alors nécessaire pour (i) générer un aérosol aux propriétés aérodynamiques appropriées au dépôt alvéolaire, (ii) prolonger leur temps de résidence pulmonaire, et (iii) protéger le poumon de leur toxicité potentielle. Deux vecteurs biodégradables ont été étudiés en termes d'efficacité d'encapsulation de CQD et de capacité à moduler leur distribution et toxicité après délivrance pulmonaire chez la souris. La première stratégie a consisté à piéger les CQD dans des microparticules sèches à base de L-leucine et d'acide hyaluronique, dont le diamètre aérodynamique a pu être finement modulé par spray-drying. La deuxième stratégie a consisté en l'encapsulation des CQD dans le cœur aqueux de liposomes composés de lipides naturellement présents dans le surfactant pulmonaire. Les microparticules sèches ont permis de délivrer les CQD sous forme dispersée capable de rapidement passer la barrière alvéolocapillaire et être excrétée par les reins. Les liposomes ont en revanche permis de prolonger leur temps de résidence dans les poumons jusqu'à 6 jours. Aucune réponse inflammatoire liée à l'administration des CQD n'a été observée mis à part un effet pro-inflammatoire mineur lié aux liposomes. L'ensemble de ces résultats montre qu'il est possible de moduler la distribution des CQD avec une bonne tolérance.

Carbon Quantum Dots (CQD) are new carbon nanomaterials with promising antiviral activity against coronavirus infections. A local delivery of CQD to the lung would allow them to act directly at the site of infection, improving their therapeutic index. A formulation strategy was thus required to (i) generate an aerosol with appropriate aerodynamic properties to reach the deep lung, (ii) prolong their residence time in the lung, and (iii) protect the lung from any potential toxicity. Two biodegradable delivery systems were investigated for their capacity to encapsulate CQD and modulate their distribution and toxicity after lung delivery to mice. A first strategy consisted in the incorporation of CQD in dry microparticles composed of L-leucine and hyaluronic acid, with aerodynamic diameter finely tuned by spray-drying. The second one consisted in CQD encapsulation in the aqueous core of liposomes composed of lipids naturally present in lung surfactant. Dry microparticles could release CQD as well-dispersed nanoparticles able to readily pass through the air-blood barrier and be cleared by renal filtration. By contrast, liposomes allowed CQD persistence in the lungs for up to 6 days. No inflammatory response was observed following CQD administration, except for a minor pro-inflammatory effect related to liposomes. All these results show the possibility to modulate the distribution of CQDs with good tolerance.