Impact des acides nucléiques cytosoliques sur l’immunité antitumorale dans un modèle de glioblastome
Auteur / Autrice : | Johanna Marines |
Direction : | Nadine Laguette, Karima Kissa |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Santé |
Date : | Soutenance le 13/12/2021 |
Etablissement(s) : | Montpellier |
Ecole(s) doctorale(s) : | Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de génétique humaine (Montpellier) |
Jury : | Président / Présidente : Céline Gongora |
Examinateurs / Examinatrices : Nadine Laguette, Karima Kissa, Céline Gongora, Stéphane Biacchesi, Pierre-Olivier Angrand, Vahan Kepenekian | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Biacchesi, Pierre-Olivier Angrand |
Résumé
Les macrophages peuvent se différencier en plusieurs sous-types distincts en réponse aux stimuli extérieurs : principalement en macrophages M1 dits « classiques » et en macrophages M2 dits « alternatifs ». Au sein du microenvironnement tumoral, les macrophages représentent la population cellulaire majoritaire et peuvent compter pour près de la moitié de la masse tumorale. Ce recrutement massif de macrophages, aussi appelés TAM (tumor Associated macrophages) est associé à un mauvais pronostic dans de nombreux cancers comme le glioblastome. En effet, de nombreuses études ont établi que les macrophages jouaient un rôle clé dans l’évolution du glioblastome via leurs nombreuses fonctions pro-tumorales. D’une manière intéressante, il a été démontré que le phénotype des macrophages évoluait au cours de la tumorigenèse. Ainsi, dans les tumeurs précoces, les macrophages ont un phénotype de type M1 dit « classique » inflammatoire et tumoricide. Les macrophages sont cytotoxiques, phagocytaires et favorisent la présentation antigénique tout en limitant la croissance tumorale. Cependant, à mesure que la tumeur progresse et s’établit, les macrophages s’orientent vers un phénotype M2 dit « alternatif » favorisant un microenvironnement immunosuppressif délétère. Ces macrophages présentent un phénotype pro-tumoral et favorisent l’angiogenèse et inhibent l’activation des lymphocytes T. Récemment, la repolarisation des macrophages M2 en M1 est devenue une nouvelle stratégie thérapeutique. Les mécanismes moléculaires conduisant à la polarisation M1 ou M2 ont été largement étudiés dans différents contextes, mais le rôle joué par la voie de reconnaissance des acides nucléiques cytosoliques cGAS-STING dans la polarisation macrophagique demeure peu explorée. Or, cette voie apparaît comme jouant un rôle déterminant dans l'inflammation associée au cancer.Ce projet de thèse CIFRE a permis d'étudier l’effet des acides nucléiques cytosoliques et en particulier des doubles brins d’ADN sur la polarisation des macrophages. Les interactions entre les cellules tumorales et les macrophages ont également pu être explorées dans un modèle de glioblastome. Pour cela, deux modèles in vitro (développé au sein de l'équipe de Dr. Nadine Laguette à l’IGH) et in vivo chez le poisson zèbre (développé au sein de la société AZELEAD) ont été combinés. Le projet s’est articulé autour des axes de recherche suivants : Caractérisation de l’impact des acides nucléiques et exploration de la voie de signalisation cGAS-STING sur la polarisation des macrophages in vitro. Mise en place d’un modèle de glioblastome permettant d’étudier et de modéliser en 3D le microenvironnement tumoral associé au glioblastome dans le modèle du poisson-zèbre et caractérisation des interactions entre macrophages et cellules cancéreuses in vivo. Enfin, les travaux ont permis d’explorer l’effet de cGAS sur la tumorigénèse, le recrutement et la polarisation des macrophages in vivo.