Impact de l’inflammation sur la pharmacocinétique des médicaments

Impact of inflammation on drugs pharmacokinetics

• Auteur / Autrice : Florian Simon
• Direction : Michel Tod, Léa Payen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacométrie
• Date : Soutenance le 27/11/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre pour l'Innovation en Cancérologie de Lyon (2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Fardel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Tod, Léa Payen, Xavier Delavenne, Fanchon Bourasset, Marylore Chenel, Sylvain Goutelle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Delavenne, Fanchon Bourasset

Mots clés

Mots clés contrôlés

Barrière hématoencéphalique

Intestins

Interleukine 6

Inflammation

Pharmacocinétique

Mots clés libres

Inflammation

Interleukine-6

Cytochrome P450

Modélisation

PBPK

Pharmacocinétique

Intestin

Barrière hémato-encéphaliquesanté

Inflammation,

Interleukin-6

Cytochrome P450

Modeling

PBPK

Pharmacokinetic

Intestine

Blood brain barrier

Résumé

L’inflammation est un phénomène présent dans de nombreuses pathologies et connu depuis de plusieurs décennies pour affecter certains acteurs de la pharmacocinétique des médicaments. Malgré ce constat, rare sont les approches permettant d’appréhender de manière quantitative son impact. Les modèles in vitro sont des outils pertinents pour améliorer la compréhension des mécanismes in vivo. De nombreux travaux ont été réalisés sur des modèles hépatocytaires afin d’explorer l’effet de l’exposition à différentes cytokines. Les données sur la barrière intestinale ou hémato-encéphalique sont plus éparses, c’est pourquoi la première partie des travaux de cette thèse était consacrée aux modifications induites au niveau transcriptomique et fonctionnel par l’exposition de ces cellules à l’interleukine-6 (IL-6), cytokine ayant déjà montré une action pro-inflammatoire importante dans la littérature. Dans un deuxième temps, l’impact de l’inflammation in vivo a été caractérisé de manière quantitative sur l’activité des CYP2C19 et -3A4 à partir de données cliniques. Nous avons construit un modèle physiologique de pharmacocinétique permettant de relier le niveau plasmatique de CRP avec leur activité et la pharmacocinétique de leurs substrats. En conclusion, ces travaux ont permis d’approfondir les connaissances des modifications induites par l’IL-6 au niveau intestinal et de la barrière hématoencéphalique, ainsi que la construction de modèles prédictifs de l’impact de l’inflammation sur l’activité des CYP2C19 et -3A4, et de la cinétique de leurs substrats.

Inflammation is a phenomenon involved in several pathologies and known for decades to affect actors of drugs pharmacokinetics. Despite this observation, only few works have studied its impact in a quantitative way. In vitro models are useful tools to improve in vivo mechanisms comprehension. Many studies have been performed on hepatic models in order to explore the effect of different cytokines exposure. Data on intestinal and blood-brain barrier (BBB) are scarcer, therefore the first part of this thesis was focused on the ranscritpomic and fonctionnal modifications induced by interleukin-6, an importante pro-inflammatory cytokine, in intestinal and BBB in vitro models. In a second part, the impact of inflammation in vivo on CYP2C19 and -3A4 activity was characterized with clinical data in a quantitative manner. We built a physiologically-based pharmacokinetic model that links the plasmatic C-reactiv protein concentration and the pharmacokinetic of both cytochromes substrates. In conclusion, theses works allowed to improved the knowledege on IL-6 induced modifications in intestine and BBB as well as to built predictive models to predict the impact of inflammation on CYP2C19 and -3A4 and the pharmacokinetics of their substrates.