Rôle de Meis1 dans le développement et les fonctions du système nerveux central : importance pour la compréhension et le traitement de la maladie des jambes sans repos

Role of Meis1 in central nervous system development and functions : relevance for understanding and treating restless legs syndrome

• Auteur / Autrice : Lucile Cathiard
• Direction : Wojciech Krezel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 15/12/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Konrad Oexle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Wojciech Krezel, Konrad Oexle, Abdel-Mouttalib Ouagazzal, Caroline Rouaux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Konrad Oexle, Abdel-Mouttalib Ouagazzal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cervelet

Récepteurs

Agonistes dopaminergiques

Syndrome des jambes sans repos

Mots clés libres

Syndrome des jambes sans repos

Gène Meis1

Boucle sensorimotrice

Striatum

Voies dopaminergiques

Cervelet

Restless legs syndrome

Meis1 gene

Sensorimotor motor loop

Striatum

Dopaminergic pathways

Cerebellum

Résumé

Le syndrome des jambes sans repos est un trouble neurologique commun dans lequel les symptômes sensorimoteurs entraînent des troubles du sommeil. Il est causé par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux, et MEIS1 est le principal facteur de risque. L'efficacité des agonistes dopaminergiques, dont ceux de Drd2, a conduit à l'hypothèse d'une altération dopaminergique. Après validation d’un nouveau modèle murin (Meis1+/-), des approches histologiques et pharmacologiques ont permis de démontrer que la signalisation anormale de Drd2 n’est pas directement impliquée dans le phénotype moteur dépendant de Meis1. L'exploration de la connectivité fonctionnelle chez ces souris Meis1+/- a révélé des modifications dans la boucle cortico-striato-thalamo-cérébelleuse et d’autres anomalies inattendues. Enfin, nos résultats indiquent que Meis1 est essentiel au développement du cerveau postérieur. Le cervelet, qui est sous fort contrôle circadien, pourrait constituer le point de départ d’un défaut global du traitement sensorimoteur.

Restless Legs Syndrome (RLS) is a common neurological disorder in which sensorimotor symptoms lead to sleep disturbances. RLS is caused by a combination of genetic and environmental factors, and MEIS1 was identified as the main genetic risk factor. The efficiency of dopaminergic agonists, including those of Drd2, led to the hypothesis of dopaminergic alteration. After validating a new Meis1+/- mouse line as a model of RLS, histological and pharmacological approaches allowed demonstrating that abnormal Drd2 signaling is not directly involved in Meis1-dependent RLS behavioral phenotype. The exploration of functional connectivity in Meis1+/- mice revealed modifications in the cortico-striato-thalamo-cerebellar loop and novel unexpected abnormalities. Finally, our results indicated that Meis1 is critical for hindbrain development. Interestingly, the cerebellum is under strong circadian control and could therefore be the starting point of an overall impairment of sensorimotor processing.