Modélisation du dialogue hôte-microbiote au voisinage de l’épithélium de l'intestin distal

Modelling the host-microbiota cross-talk near the distal intestinal epithelium

• Auteur / Autrice : Léo Darrigade
• Direction : Béatrice Laroche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques aux interfaces
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de mathématiques Hadamard
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement (Jouy-en-Josas, Yvelines)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Jury : Président / Présidente : Bertrand Maury
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie Doumic, Nicolas Champagnat, Fabien Crauste, Simon Labarthe
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie Doumic, Nicolas Champagnat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Équations aux dérivées partielles

Flore intestinale

Analyse multiéchelle

Cellules -- Physiologie

Modélisation individu-centré

Mots clés libres

Modèle individu-centré

Physiologie

Modélisation multi-échelle

Microbiote intestinal

Processus stochastiques

Équations aux dérivées partielles

Individual based model

Physiology

Multiscale modelling

Intestinal microbiota

Stochastic processes

Partial differential equations

Résumé

La physiologie et la santé de l'Homme dépendent des activités des cellules humaines, mais aussi de celle du microbiote intestinal, et de leurs interactions. Chez les Mammifères, l'épithélium intestinal est structuré en un nombre extrêmement élevé d'invaginations appelées cryptes. La crypte intestinale est l'unité la plus simple du dialogue hôte-microbiote. Les dimensions de la crypte (quelques centaines de cellules) et les nombreuses connaissances accumulées sur son fonctionnement incitent à en faire une modélisation détaillée. Nous avons construit un modèle individu-centré des cellules épithéliales interagissant avec des espèces chimiques issues de l'activité du microbiote, sous la forme d'un processus markovien déterministe par morceaux. Ce modèle prend en compte: les interactions liées au contact entre cellules voisines (mécaniques notamment) ; la prolifération, la différenciation et la mort cellulaire régulées spatialement ou par les concentrations des espèces chimiques; des espèces chimiques diffusant dans la lumière de la crypte et réagissant avec les cellules. La convergence du modèle individu-centré stochastique vers un modèle déterministe sous l'hypothèse d'une grande population est démontrée. Un second modèle limite est dérivé formellement lorsque la taille des cellules épithéliales tend vers 0. Ces modèles alternatifs permettent de réaliser des simulations beaucoup plus rapides, afin d'éclairer le fonctionnement du modèle individu-centré ou de le coupler à un modèle du côlon complet. Ces trois modèles sont implémentés, la convergence des modèles est illustrée numériquement, et les simulations du modèle individu-centré sont analysées et montrent que l'on reproduit qualitativement le fonctionnement de la crypte intestinale.

Human health and physiology relie both on human cells activity and on intestinal microbiota activity, as well as on their interactions. In Mammals, the intestinal epithelium is very densely folded, and the smallest fold is called the intestinal crypt. It is also the simplest unit of the host-microbiota crosstalk. The size of a crypt, which is made of approximately 700 cells, and the detailed knowledge that we have of its functionning are amenable to build a detailed mathematical model. We constructed an individual-based model of epithelial cells interacting with chemicals produced by the microbiota which diffuse in the crypt lumen. This model is formalised as a piecewise determinist Markov process. It accounts for: local interactions due to cell contact (among which are mechanical interactions); cell proliferation, differenciation and extrusion which are regulated spatially or by chemicals concentrations; chemicals diffusing and reacting with cells. We demonstrate the convergence of the stochastic individual-based model to a deterministic model under the assumption of large population. A second limit model is obtained formally when the size of cells goes to 0. We aim at obtaining deterministic limit model because they can be simulated much faster, and can be used to improve understanding of the stochastic model or can be coupled with a model of the whole colon. The three models are implemented, convergence of models is shown numerically, and simulations of the individual-based model are analysed to show that qualitative behaviour of the crypt is reproduced.