Impact de la modulation ß1-adrénergique sur la balance lymphocytaire dans le choc septique expérimental

Involvement of beta1-adrenergic modulation on lymphocyte balance during experimental septic shock

• Auteur / Autrice : Manon Durand
• Direction : Bruno Levy, Antoine Kimmoun
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 15/02/2021
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Défaillance cardiovasculaire aigüe et chronique (Vandoeuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Julie Helms
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Levy, Antoine Kimmoun, Benjamin Chousterman, Fabienne Venet, Pierre Asfar
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benjamin Chousterman, Fabienne Venet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunosuppression

Lymphocytes

Bêta-bloquants

Récepteurs adrénergiques

Choc septique

Mots clés libres

Choc septique

Récepteur adrénergique

Bêta bloquant

Lymphocyte

Immunosuppression

Septic shock

Adrenergic receptor

Beta blocker

Lymphocyte

Immunosuppression

Résumé

Contexte : La dysautonomie sympathique est une complication sepsis à l’origine d’une altération des fonctions cardiovasculaires, d’une immunosuppression et d’une surmortalité. Lors d’une septicémie, la modulation du système sympathique par le blocage des β1-adrénorécepteurs protège les fonctions cardiovasculaires. En revanche, l’effet du blocage β1-adrénergique sur la réponse immunitaire adaptative n’a que très peu été étudiée. Objectifs : Cette étude vise à étudier les effets de la modulation β1-AR sur les dysfonctions lymphocytaires T CD4 (LT CD4) dans un modèle murin sévère de sepsis.Méthodes et résultats : La septicémie est induite par ligature et ponction du caecum chez des souris knock-out pour le β1-adrénorecepteur et des souris sauvages traitées ou non par un β1-AR bloquant (esmolol). Dix-huit heures après la chirurgie, les souris présentaient toutes les caractéristiques d'un sévère sepsis et notamment une diminution des proportions des LT CD4 et de leurs capacités prolifératives, ainsi qu’une augmentation des proportions des LT régulateurs (Tregs), trois marqueurs caractéristiques de l’immunoparalysie. Le blocage pharmacologique et génétique des β1-adrenorecepteurs a permis de rétablir des proportions de LT CD4 et de Treg similaires aux souris non-septiques, mais également de maintenir les capacités prolifératives des LT CD4. Le blocage β1-adrénergique entraîne également une pondération globale des cytokines inflammatoires circulantes ainsi qu’une amélioration de l’efficience myocardique in vivo. Conclusion : Le renforcement des fonctions inhibitrices des Tregs survenant lors du sepsis est réduit pour le blocage β1-adrénergique. Dès lors, bloquer ces récepteurs pourrait avoir un réel intérêt thérapeutique pour contrer l’immunosuppression post-septique en rétablissant l’homéostasie des LT CD4.

Rationale: Sepsis typically induces dysautonomia, an over-activation of the sympathetic nervous system. This can lead to impaired cardiovascular function and immunosuppression, both of which are associated with poor outcome. Beta1-adrenoreceptor blockade downregulates dysautonomia. Although cardiovascular benefits of β1-adrenoreceptor blockade have been described in sepsis, little is known about its impact on the adaptive immune response, specifically CD4 T cells. Objective: To investigate the effects of β1-adrenoreceptor modulation on CD4 T cell function in a murine model of sepsis. Methods and results: High-grade sepsis was induced by caecal ligation and puncture (CLP) in wild-type mice (1+/+) with or without esmolol (a selective β1-adrenoreceptor blocker), or in β1-adrenoreceptor knockout mice (1-/-). At 18 hours, 1+/+ mice exhibited characteristics of high-grade sepsis and three surrogate markers of immunosuppression, namely decreased splenic CD4 T cells, reduced CD4 T cell proliferation and increased Treg cell proportions. Pharmacologic and genetic β1-adrenoreceptor blockade reversed the impact of sepsis on CD4 and Treg proportions and maintained CD4 T cell proliferative capacity. β1-adrenoreceptor blocked mice also exhibited a global decrease in both pro- and anti-inflammatory mediators and improved in-vivo cardiovascular efficiency with a maintained cardiac power index despite the expected decrease in heart rate. Conclusion: β1-adrenoreceptor activation enhances Treg inhibitory function and thus contributes to sepsis-induced immunosuppression. This can be attenuated by β1-adrenoreceptor blockade, suggesting a potential immunoregulatory role for this therapy in the treatment of sepsis.