Rôle du transporteur mitochondrial UCP2 dans la leucémie

Role of mitochondrial protein UCP2 in Leukemia

• Auteur / Autrice : Tiphaine Sancerni
• Direction : Marie-Clotilde Alves-Guerra
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et biologie des organismes - populations - interactions. Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 16/04/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin (Paris ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Miroux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Clotilde Alves-Guerra, Bruno Miroux, Alice Carrier, Béatrice Morio
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alice Carrier, Béatrice Morio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine-2 de découplage

Cycle de Krebs

Glutamine

Mitochondries

Leucémie aigüe lymphoblastique

Mots clés libres

Protéine UCP2

UCP2 protein

Résumé

La protéine mitochondriale UCP2 est un transporteur membranaire, pouvant exporter les intermédiaires du cycle de Krebs 4 carbones. Quand cette protéine est surexprimée dans des cellules de mélanome, elle réoriente le métabolisme cellulaire depuis la glycolyse vers la phosphorylation oxydative diminuant ainsi leur tumorigénicité. UCP2 est également présente dans les cellules immunitaires, contrôlant la prolifération des lymphocytes T activés et limitant la production des espèces réactives de l'oxygène des macrophages. Au cours de ma thèse, nous avons cherché à comprendre quel était le rôle de la protéine UCP2 dans un modèle de cancer immunitaires: les leucémies aiguës lymphoblastiques de type T (LAL-T). Nous avons travaillé in vitro sur 4 lignées de LAL-T et in vivo sur un modèle murin surexprimant Notch 1ICD. Nous avons pu montrer que la protéine UCP2 permet l'utilisation de la glutamine par les cellules cancéreuses, un nutriment primordial pour la survie et la prolifération des LAL-T. Lorsque l'on diminue la protéine UCP2, les LAL-T réorientent leur métabolisme vers la glycolyse. L'inhibition de la protéine UCP2 pourrait être une stratégie d'affaiblir les cellules LAL-T, celles-ci perdant leurs capacitŽs d'adaptation ˆ des contraintes métaboliques (comme lors de métastases ou de chimiothérapie).

UCP2 protein is a C4 metabolites transporter in the inner mitochondrial membrane. It has been shown to decrease proliferation by rewiring metabolism from glycolysis to oxidative phosphorylation when it is overexpressed in melanoma cells. It also controls both activated LT proliferation and macrophages ROS production. Then during my thesis, we chose to investigate UCP2 role in an immune cancer: T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). We studied in vitro 4 T-ALL cell lines and in vivo, a T-ALL mouse model overexpressing Notch1ICD. We showed that UCP2 is able to control glutamine use in T-ALL cells, a primordial nutrient for these cancer cells. When UCP2 is knockdown cells rewired their metabolism toward glycolysis. UCP2 inhibition could be design as a therapy to weaken T-ALL and avoid relapses, main problem after treatment.