Mécanismes protecteurs conférés par les hémoglobinopathies contre le paludisme à Plasmodium Falciparum

Mechanisms associated to hemoglobinopathic protection against plasmodium falciparum malaria

• Auteur / Autrice : Marilou Tétard
• Direction : Benoît Gamain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Infectiologie
• Date : Soutenance le 03/04/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie intégrée du globule rouge (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Elion
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benoît Gamain, Jacques Elion, Georges Snounou, Olivier Silvie, Najma Rachidi, Artur Scherf, Françoise Benoît-Vical
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Georges Snounou, Olivier Silvie

Mots clés

Mots clés contrôlés

parasitologie

Érythrocytes

génétique

Plasmodium falciparum

Hémoglobinopathie

Plasmodium falciparum

Mots clés libres

PfEMP1

Cytoadhérence

VAR2CSA

PfEMP1

Cytoadhesion

VAR2CSA

Résumé

La protection contre le paludisme, conférée par les hémoglobinopathies (HbS et HbC), a été bien définie mais les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents restent méconnus. Un des mécanismes proposés, implique une présentation anormale des PfEMP1 à la surface des globules rouges infectés et a été associé à une diminution de l’expression de surface de ces PfEMP1 causant une diminution de l’adhérence des globules rouges parasités (GRp) aux cellules de l’endothélium vasculaire. Dans une étude de cohorte de femmes enceintes au Bénin, nous avons premièrement montré que le génotype HbAC et non HbAS était associé à un poids de naissance plus élevé des nouveau-nés parmi les femmes ayant souffert de paludisme gestationnel. PfEMP1-VAR2CSA est le ligand parasitaire principal interagissant avec la CSA placentaire et joue donc un rôle primordial dans le paludisme gestationnel. Nous avons étudié la capacité de parasites exprimant VAR2CSA et cultivés dans des globules rouges HbAS et HbAC à adhérer à la CSA.Bien que nous ayons observé une diminution de l’adhérence pour les GRp HbAS et HbAC en comparaison aux GRp HbAA, nous n’avons observé aucune différence d’expression de surface de VAR2CSA. Cela pourrait suggérer que VAR2CSA est moins fonctionnel dans les globules rouges de patients porteurs d’hémoglobinopathies. Nous avons ensuite initié une étude de transcriptome différentiel durant la croissance asexuée du parasite en globule rouge HbAA, HbAS et HbAC. Bien que très peu de gènes aient été trouvés différentiellement exprimés entre les parasites HbAA et les parasites HbAC, l’expression d’un grand nombre de gènes s’avère différente entre les parasites HbAS et HbAA.

Malaria protection conferred by hemoglobinopathies (HbS or HbC hemoglobin polymorphisms) is well established, but the underlying molecular and cellular mechanisms remain largely unknown. One proposed protective mechanism involves the abnormal display of PfEMP1 on the surface of infected erythrocytes (IEs), and has been associated with reduced surface levels of PfEMP1 and knob density, in turn leading to decreased IEs binding to endothelial receptors.Adhesion of IEs to placental chondroitin sulfate A (CSA) is a central pathological process in placental (PM) malaria, predominantly operated by the VAR2CSA-PfEMP1. In a cohort study on pregnant women from Benin, we reported that HbAC but not HbAS maternal genotype is associated with higher new-born birthweight among women with PM. We examined the ability of VAR2CSA-expressing IEs grown in HbAS and HbAC erythrocytes to cytoadhere to CSA and assessed VAR2CSA surface expression. Although we observed a significant decrease of cytoadhesion, VAR2CSA surface expression was unchanged in the HbAS and HbAC erythrocytes. This suggested that VAR2CSA might be less functional in IEs derived from patients with hemoglobinopathies. We further initiated a differential transcriptomic analysis during asexual growth (10, 20, 30 and 40 h post-invasion) using high-throughput RNA sequencing of NF54 parasites expressing VAR2CSA grown in HbAA, HbAS or HbAC erythrocytes. Although, few genes were differentially transcribed between parasites grown in HbAA and HbAC red cells, a high number of genes were differentially transcribed between parasites grown in HbAA and HbAS. Overall, our study provides an important stepping-stone towards the understanding of protective mechanisms associated with hemoglobinopathies.