CARACTERISATION ET OPTIMISATION DE LA REPONSE IMMUNE ANTI-TUMORALE APRES TRAITEMENT LOCO-REGIONAL DES TUMEURS HEPATIQUES MURINES D'ORIGINE COLORECTALE
Auteur / Autrice : | Mostafa Elhajjam |
Direction : | Jean-François Emile |
Type : | Projet de thèse |
Discipline(s) : | Recherche clinique, innovation technologique, santé publique |
Date : | Inscription en doctorat le 01/09/2017 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Biomarqueurs en Cancérologie et Onco-Hématologie |
établissement de préparation de la thèse : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....) |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
Des métastases hépatiques compliquent lévolution de 50% des cancers colorectaux, dont le traitement chirurgical ne peut être réalisé que dans moins de 20% des cas. Après chirurgie ou destruction complète des lésions, plus de la moitié des malades développent une récidive intra-hépatique due à lévolution de micro-métastases occultes. Lefficacité de la chimiothérapie est limitée par une toxicité non sélective et par la sélection de cellules tumorales résistantes au traitement. Le pronostic de la maladie et lefficacité des traitements locaux, radiofréquence (RFA) ou chimio-embolisation, sont fortement liés à la réponse immunitaire anti-tumorale, en particulier au taux de lymphocytes infiltrant la tumeur. Les objectifs du projet sont de démontrer que la destruction tumorale associée à une immuno-modulation pharmacologique in situ, peut induire une réponse cellulaire suffisante pour inhiber la croissance de tumeurs à distance. La réponse cellulaire et les facteurs déterminant son contrôle seront analysés in vitro et in vivo dans plusieurs modèles murins de cancer colorectal. Une immunothérapie in situ sera combinée avec un traitement locorégional par RFA ou embolisation artérielle hépatique de tumeurs hépatiques dorigine colorectale. Cette association sera utilisée pour activer et étudier une réponse cellulaire efficace et le contrôle durable dune maladie métastatique dans un modèle animal immunocompétent. Des souris Balb et des rats Wag vaccinés par le BCG seront traités respectivement par RFA ou immuno-embolisation artérielle hépatique, pour des tumeurs dorigine colorectales CT26 ou CC531 implantées dans le foie. Les effets et les caractéristiques de la réponse immune seront analysés sur des tumeurs distantes sous cutanées. La réponse cellulaire sera potentialisée par lutilisation, comme adjuvant in situ et matériel dembolisation, dun hydrogel thermoréversible chargé par une combinaison de Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) et de Protéines purifiées du Bacille de Calmette et Guerin (BCG). Lefficacité anti-tumorale sera analysée par un monitoring longitudinal du volume tumoral utilisant une imagerie bioluminescente non invasive, par la détermination du profil dinfiltration lymphocytaire des tumeurs et lanalyse de la réponse cellulaire systémique par cytométrie en flux. La validation de lefficacité dun traitement locorégional immuno-modulé par lassociation GM-CSF et dérivés du BCG chez lanimal pourrait conduire au développement dun essai clinique dimmunothérapie multimodale des cancers colorectaux métastatiques chez lhomme.