Facteurs de risque clinique et génétique des tentatives de suicide dans les addictions complexes

par Romain Icick

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Frank Bellivier.

Thèses en préparation à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries .

  • Alternative Title

    Clinical and genetic risk factors for suicide attempts in complex substance use disorders


  • Abstract

    Substance use disorders (SUD) are world leaders in disability and cost, according to studies by the World Health Organization (WHO). Their morbidity and mortality partly relates to suicide and suicide attempts (SA), which are heterogeneous phenotypes whose clinical and genetic risk factors of severity and recurrence are almost unknown in SUD. Yet, this knowledge is crucial to better identify those at risk of suicide death and to improve prevention in this highly exposed population. To address these unmet needs, we studied the associations between complex SUD and SA in four cohorts of patients entering specialized care for either SUD or bipolar disorder (BD). All were characterized for their clinical history (age of onset of disorders, symptom levels, number of relapses, comorbidity, presence / number of TS and characteristics of the most severe) and both early (traumas in childhood, parenting styles) and late environmental factors (marital status, school level) using standardized tools. We hypothesized that (i) the majority of the associations found would depend on the type of SA and gender and (ii) tobacco smoking could be a common factor of SA in these samples. Our first studies involved 95 Caucasian patients in stable remission of their opiate addiction under methadone (Icick et al., 2015a & 2015b). We did not find any association between the presence of lifetime SA and allelic frequencies of a single nucleotide polymorphism (SNP) of the genes coding respectively for: (i) type 1 mu opioid receptor (OPRM1) and (ii) the type 1 cannabinoid receptor (CNR1) identified on a TaqMan® probe. Then, 433 patients seeking treatment for SUD were studied (Icick et al., 2017). This helped to refine our suicidal phenotypes of interest by identifying the factors associated with severe (potential lethal or medically managed) and recurrent SA, compared to non-severe or single SA and absence of SA, simultaneously by bivariate (p = 0.025) and regression (p <0.05) analyses stratified by gender. We confirmed the significant association of SA as a whole with the female sex, which was not the case for severe SA, which concerned the majority (59%) of the 135 suicide attempters (31%). Two main substances came up: heavy tobacco smoking and addiction in men with non-severe SA, and benzodiazepine addiction with (i) non-severe and recurrent SA in women and (ii) severe SA in men. We continued our investigations in two cohorts of 916 and 616 patients seeking treatment for BD (Lagerberg, Icick et al., 2016, Icick et al., 2017). In these patients, higher exposure to tobacco was associated with SA as a whole (37% and 36% of patients), especially in men; as was the use of benzodiazepines. Tobacco addiction, alone or combined with cannabis, was associated with recurrent SA. Overall, according to our studies, severe and recurrent SA did not share the risk factors for less severe SA, with clear gender differences. Alcohol addiction was associated with SA in the "BD" cohorts but not the "SUD" cohorts. Within the limitations of retrospective assessment, of some small subgroups and of heterogeneous inclusion criteria, we were able to identify subgroups of patients with marked suicidal risk, whose correlates were often curable. Finally, we performed a preliminary genetic analysis of five candidate biological pathways on a pangenomic DNA chip in 283 Caucasian patients of the "SUD" cohort. This confirmed the absence of association of SA with CNR1 and OPRM1 but suggested an association with an SNP of the gene encoding the Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) type 3 (NTRK3) (corrected p = 0.07), pending extension to the entire cohort.


  • Abstract

    Les troubles liés à l'usage de substances (TUS) sont, dans le monde, aux premiers rangs des maladies en terme de handicap et de coût, selon les études de l'Organisation Mondiale de la Santé. Leur morbi-mortalité est en partie liée aux suicides et tentatives de suicide (TS), phénotypes hétérogènes dont les facteurs de risque cliniques et génétiques de sévérité et récurrence sont quasi-inconnus dans les TUS. Or cette connaissance est cruciale pour mieux identifier les sujets à risque de décès par suicide et améliorer la prévention dans cette population très exposée. Pour répondre à ce besoin, nous avons étudié les associations entre TS et TUS complexes dans quatre cohortes de patients entrés en soins spécialisés soit pour TUS, soit pour trouble bipolaire (TB). Tous ont été caractérisés pour leur histoire clinique (âge de début des troubles, niveaux de symptômes, nombre de rechutes, comorbidité, présence/nombre de TS et caractéristiques de la plus sévère) et environnementale précoce (traumas dans l'enfance, styles parentaux) et tardive (statut marital, niveau scolaire) au moyen d'outils standardisés. Nos hypothèses étaient que (i) la majorité des associations retrouvées dépendraient du type de TS et du genre et (ii) le tabagisme pourrait être un facteur commun aux TS dans ces échantillons. Nos premières études concernaient 95 patients Caucasiens en rémission stable de leur addiction aux opiacés sous méthadone (Icick et al., 2015a & 2015b). Elles ne retrouvaient pas d'association entre la présence d'une TS sur la vie et les fréquences alléliques d'un polymorphisme nucléotidique simple (SNP) des gènes codant respectivement pour: (i) le récepteur opioïde mu de type 1 (OPRM1) et (ii) le récepteur cannabinoïde de type 1 (CNR1) identifiés sur sonde TaqMan®. Ensuite, 433 patients recrutés pour leurs TUS multiples ont été étudiés (Icick et al., 2017). Cela a permis d'affiner nos phénotypes suicidaires d'intérêt, en identifiant les facteurs associés aux TS sévères (létalité potentielle ou constatée médicalement) et aux TS récurrentes, comparés aux TS non sévères ou uniques et à l'absence de TS, simultanément par des analyses bivariées (p=0,025) et de régression (p<0,05), stratifiées sur le genre. Nous avons confirmé l'association significative des TS dans leur ensemble avec le sexe féminin, ce qui n'était pas le cas pour les TS sévères, majoritaires (59%) parmi les 135 suicidants (31%). Deux substances à risque ont émergé: addiction et forte consommation de tabac chez les hommes avec TS non sévères, et addiction aux benzodiazépines avec TS non sévères et récurrentes chez les femmes et TS sévères chez les hommes. Nous avons poursuivi nos explorations dans deux cohortes de 916 et 616 patients consultant pour TB (Lagerberg, Icick et al. 2016, Icick et al. 2017). Chez ces patients, l'exposition forte au tabac était associée aux TS dans leur ensemble (37% et 36% des patients), notamment chez les hommes, tout comme la prise de benzodiazépines. L'addiction au tabac, seul ou associé au cannabis, était associée aux TS récurrentes. D'après nos études, TS sévères et TS récurrentes ne partageaient donc pas les facteurs de risque des TS moins sévères, avec de nettes différences de genre. L'addiction à l'alcool était associée aux TS dans les cohortes "TB" mais pas la cohorte "TUS". Au-delà du caractère rétrospectif des évaluations, de la taille réduite de certains sous-groupes et de critères d'inclusion hétérogènes, nous avons pu identifier des sous-groupes de patients à risque suicidaire, dont les déterminants étaient souvent curables. L'analyse génétique préliminaire de cinq voies biologiques candidates sur puce ADN pangénomique chez 283 patients Caucasiens de la cohorte "TUS" a déjà confirmé l'absence d'association des TS avec CNR1 et OPRM1 et suggéré un lien (p corrigé=0,07) avec un SNP du gène codant pour le récepteur de type 3 (NTRK3) au Brain Derived Neurotrophic factor (BDNF), dans l'attente d'une l'extension à l'ensemble de la cohorte.