Influence des fibroblastes associés aux cancers (CAFs) sur la résistance à l'apoptose des cancers du sein

Influence of Cancer-Associated Fibroblasts (CAFs) on resistance to apoptosis in breast cancer

• Auteur / Autrice : Kevin Louault
• Direction : Philippe Juin, Frédérique Souaze
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 19/12/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité innée et immunothérapie (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Coqueret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fatima Mechta-Grigoriou, Sophie Tartare-Deckert, Jean-Ehrland Ricci

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Fibroblastes

Cancer du sein

Mots clés libres

BH3-mimétiques

Résumé

Les fibroblastes associés aux cancers (CAFs) jouent un rôle primordial dans la progression tumorale, et notamment dans la résistance aux thérapies. Dans ce contexte, nous avons étudié l’effet des CAFs sur la réponse de cellules cancéreuses mammaires non seulement à une chimiothérapie conventionnelle mais aussi à des inducteurs directs de la voie mitochondriale de l’apoptose : les inhibiteurs BH3-mimétiques de BCL-2 et BCL-xL. Nous avons montré que des cultures primaires de CAFs, provenant de résections tumorales de cancer du sein de patientes naïves de traitement, diminuent la sensibilité à l’apoptose des cellules cancéreuses. Les mécanismes de résistance mis en jeu sont davantage influencés par le sous type moléculaire des cellules tumorales mammaires que par l’origine des CAFs. Ainsi, dans des lignées de type luminal, la résistance induite par le secrétome des CAFs implique un ou des facteurs thermosensibles, dépendant de l’autocrinie de la cytokine IL-6 dans les CAFs, et permettant l’activation de la voie de signalisation ERK dans les cellules cancéreuses où elles conduisent à la stabilisation de la protéine anti-apoptotique MCL-1.A l’inverse, dans des lignées de type triple négatif, la résistance est induite par un facteur thermorésistant, dépendant de l’autocrinie de la prostanglandine E2 dans les CAFs, et modifiant le métabolisme de ces cellules cancéreuses. Dans tous les cas, notre travail montre que le ciblage de la protéine MCL-1, à la fois dans les cellules cancéreuses mais aussi dans leurs cellules de soutien, a un potentiel thérapeutique. En effet, le stroma amplifie le phénomène de dépendance à MCL-1 dans les cancers du sein. La combinaison d’un traitement ciblant MCL-1 à une thérapie conventionnelle apparaît donc comme une option valide pour contrer l’influence du stroma sur les phénomènes de résistance.

Cancer-associated fibroblasts (CAFs) play a key role in tumor progression and resistance to therapy. Here, we studied in breast cancer cell the effects of CAFs on response to conventional chemotherapy and to BH3-mimetics, which directly induce mitochondrial apoptosis by targeting the antiapoptotic proteins BCL-2 and BCL-xL. We have shown that primary culture of CAFs protects breast cancer cell against drug-induced apoptosis. We demonstrated that CAF-linked protection mechanisms is influenced by the molecular subtypes of breast cancer cell lines, but not by the molecular subtypes of CAFs. In luminal breast cancer cells, apoptosis protection is linked to CAF secreted factors, involves one or more thermo-labile factors. It relies on CAFs IL-6 autocrine loop, which activates ERK signaling pathway in breast cancer cells, leading then to stabilization of the antiapoptotic protein MCL-1. In contrast, in Triple Negative breast cancer cells, CAFs-induced apoptosis resistance is mediated by thermoresistant factors, and relies on CAFs prostaglandin E2 autocrine loop that leads to a metabolic shift in cancer cells. In any case, our work shows that the targeting of MCL-1 both in cancer cells and their supporting cells could lead to new therapeutic options. Indeed, knowing that stroma promotes the MCL-1 dependency in breast cancers, a combination of MCL-1 inhibitor with conventional therapies appears as a promising option to counteract the stromal influence on cancer cells apoptosis resistance.