Analyse mathématique, couplage et contrôle pour modèles d'oscillateurs biologiques synthétiques

Mathematical analysis, coupling and control design for models of synthetic biological oscillators

• Auteur / Autrice : Eleni Firippi
• Direction : Madalena Chaves
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Automatique, Traitement du Signal et des Images
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut national de recherche en informatique et en automatique (France). Unité de recherche (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) - Biological control of artificial ecosystems
• Jury : Président / Présidente : Franck Delaunay
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Madalena Chaves, Franck Delaunay, Élisabeth Rémy, Steffen Waldherr, Jean-Paul Comet, Luca Scardovi, Jacques-Alexandre Sepulchre, Ioannis G. Stratis
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Élisabeth Rémy, Steffen Waldherr

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie -- Modèles mathématiques

Biologie de synthèse

Mots clés libres

Systèmes affines par morceaux

Biologie synthétique

Oscillateurs biologiques

Analyse de bifurcation

Oscillateurs couplés

Piecewise affine systems

Synthetic biology

Biological oscillators

Bifurcation analysis

Coupled oscillators

Résumé

Les oscillateurs biologiques jouent un rôle majeur dans le développement et la régulation de la plupart des organismes vivants. La biologie synthétique est un domaine multidisciplinaire qui vise à construire de nouveaux circuits à partir d'éléments biomoléculaires, pour recréer et mieux comprendre la dynamique de ces systèmes biologiques complexes. Dans ce contexte, les modèles mathématiques sont indispensables pour étudier et prédire le comportement des nouveaux circuits génétiques, ainsi que pour fournir des prévisions sur la performance efficace et robuste de l’implémentation. Dans un premier temps, nous étudions analytiquement un oscillateur synthétique à deux gènes, par des techniques d'analyse de bifurcation et en utilisant les modèles affines par morceaux (PWA). Nous proposons une variante du modèle qui augmente la région de paramètres admettant des oscillations périodiques. Dans un second temps, par analogie avec les rythmes circadiens, nous étudions un réseau de N oscillateurs synthétiques à deux gènes et comparons la dynamique et les propriétés de synchronisation du réseau pour trois topologies de couplage différentes. Par la suite, pour décrire l'interconnexion du cycle cellulaire et de l'horloge circadienne, nous analysons le couplage de l'oscillateur à deux gènes avec deux autres oscillateurs synthétiques : le répressilateur et un modèle réduit du cycle cellulaire. Par une analyse du type « contrôleur-suiveur » nous avons caractérisé la capacité de chaque système à contrôler la période du système couplé. Sur la base de cette analyse, nous suggérons des techniques et des schémas d'interconnexion pour affiner et contrôler la période d'un système de deux oscillateurs couplés.

Biological oscillators are present in most living organisms and play major roles in their development and regulation. Synthetic biology is a rising multidisciplinary field that aims to create new circuits from biomolecular elements, with the goal to better understand the dynamics underlying complex biological systems. Mathematical models play a crucial role in the study and improvement of synthetic gene circuit design, to ensure the desired functionality of the new genetic circuits, as well as to provide predictions on the efficient and robust performance of the implementation. To contribute to the design and analysis of synthetic oscillators, in a first step, we analytically study a two-gene synthetic oscillator, applying both bifurcation analysis and the piecewise affine (PWA) framework, and propose a variant of the model to enhance its oscillatory capacity. In a second step, inspired by circadian rhythms, we study a network of N two-gene synthetic PWA oscillators, and compare the effect of three different coupling topologies on the dynamics and synchronization properties of the network. In a third step, motivated by the interconnection of the cell cycle and circadian clock, we analyze the coupling of the two-gene oscillator with two other synthetic oscillators: the repressilator and a reduced cell cycle model. Two main bidirectional coupling schemes are considered and we perform a "controller-follower" analysis to characterize the capacity of each system to determine or control the period of the coupled system. Based on this analysis, we can identify the coupling schemes admitting a wider range of dynamical responses, as well as suggest strategies for period-control of two coupled oscillators and tunability of a system through the coupling with another system.