Les cellules dendritiques dans le micro-environnement tumoral des cancers ORL : des mécanismes aux biomarqueurs

Dendritic Cells in Head and Neck Cancer Microenvironment : From Mechanisms to Biomarkers

• Auteur / Autrice : Caroline Hoffmann
• Direction : Vassili Soumelis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 08/10/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité et cancer (Paris ; 2009)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Eric Deutsch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vassili Soumelis, Marc Dalod, Bénédicte Manoury, Marie-Caroline Dieu-Nosjean, Nicolas Manel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Dalod, Bénédicte Manoury

Mots clés

Mots clés contrôlés

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou

Marqueurs biologiques

Cellules dendritiques

Micro-environnement tumoral

Mots clés libres

Microenvironnement tumoral

Carcinomes épidermoïdes des voies aéro-Digestives supérieures

Cellules dendritiques

Analyse intégrée

Biomarqueurs

Tumor microenvironment

Head and neck squamous cell cancer

Dendritic cells

Integrated analyis

Biomarker

Résumé

L’objectif de ce travail était de comprendre l’état moléculaire des cellules dendritiques (CD) dans le microenvironnement tumoral. En intégrant l’analyse de tumeurs humaines par cytométrie en flux, de transcriptome, de secretome tumoral et l’analyse d’une base de données d’interaction CD-lymphocyte T générées in vitro, j’ai obtenus 2 résultats majeurs. Tout d’abord, nous proposons une nouvelle classification de CD activées humaines, qui sont soit « secrétantes », c’est-à-dire spécialisées dans la production de cytokines et chemokines, soit « aidantes » c’est-à-dire spécialisées dans l’induction de la sécrétion de nombreuses cytokines T helper après co-culture. Les CD infiltrant les tumeurs ORL inflammées correspondaient au type « sécrétantes ». Au-delà du nouveau concept biologique, cette classification est base théorique importante pour l’immunothérapie à base d’adjuvants. Deuxièmement, nous avons montré que l’inflammation tumorale n’était pas un facteur pronostic majeur des cancers ORL, mais que MMP2 et l’effraction extra-capsulaire étaient des facteurs pronostiques indépendants de la survie liée à la maladie. Nous avons pu classer les patients en 4 niveaux de risque et montré qu’ils avaient des chances équivalentes de réponse à l’immunothérapie. Nos données sont une base pour un essai clinique dirigé par biomarqueur, proposant de la chimiothérapie ou de l’immunothérapie néoadjuvantes, dans le but de diminuer le pourcentage de patients présentant des récidives sévères et précoces

The objective of the thesis was to decipher the molecular state of tumor infiltrating dendritic cell (DC) and their relation to the tumor microenvironment. By combining the analysis of human tumor samples by flow cytometry and RNA sequencing, of tumor secretome and of a large dataset of in vitro DC-Tcell interactions I obtained 2 main findings. First, we reported a novel classification of human activated DC, that are either “secretory” that is specialized in secreting cytokines and chemokines, or “helper” that is specialized at inducing the secretion of a broad range of T helper cytokines after cell co-culture. DC infiltrating inflamed human head and neck cancer matched the “secretory” phenotypic and transcriptomic signatures. Beyond this novel biological concept, this classification is of importance as a theoretical basis for adjuvant-based immunotherapy. Secondly, we showed that tumor inflammation was not the main prognostic factor for oral cavity cancer (OCC) patients, but that MMP2 and the presence of extra-nodal extension were independent predictors of reduced disease-specific survival. We could stratify OCC into 4 prognostic groups and showed that they had similar expected rates of response to immunotherapy. Our data may serve to design a biomarker-driven clinical trial proposing neoadjuvant chemotherapy or immunotherapy to high-risk patients, with the goal of reducing the percentage of OCC patients that will present with early and severe recurrences.