Rôle du récepteur sérotoninergique de type 4 dans le traitement rapide et prophylactique de l’anxiété : implication du circuit cortex-raphé

Role of serotonin type 4 receptor in rapid and prophylactic treatment of anxiety : involvement of the cortex-brainstem neural circuit.

• Auteur / Autrice : Charlène Faye
• Direction : Denis David
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmacologiques
• Date : Soutenance le 27/03/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Santé mentale et santé publique (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Michel Boulouard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Denis David, Michel Boulouard, Bruno Giros, Thomas Fréret, Céline Verstuyft
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Giros, Thomas Fréret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cortex cérébral

Optogénétique

Récepteurs 5-HT4

Anxiété

Mots clés libres

Anxiété

Cortex préfrontal

Récepteur 5-HT4

Noyau du raphé dorsal

Optogénétique

Résilience

Anxiety

Prefrontal cortex

5-HT4 receptor

Dorsal raphe nucleus

Optogenetic

Resilience

Résumé

Résumé : les benzodiazépines (BZD) et les antidépresseurs sont efficaces pour réduire l’anxiété, mais devant les effets indésirables que les BZD induisent et face au délai d’action des antidépresseurs, le développement de nouvelles stratégies constitue un besoin primordial. Récemment, il a été montré que l’activation du récepteur 5-HT4 (5-HT4R) pouvait représenter une cible d’action prometteuse. Bien qu’un certain nombre d’études ait évalué l’activité anxiolytique des agonistes du 5-HT4R, après une administration chronique, aucune étude n’a examiné leurs effets après une administration unique, ni même le circuit cérébral à la base de cette réponse comportementale. Nous avons donc cherché à savoir si l’activation aiguë du 5-HT4R via le recrutement des terminaisons neuronales glutamatergiques du cortex préfrontal médian (CPFm) se projetant sur le noyau du raphé dorsal (NRD), un circuit impliqué dans les processus émotionnels, induisait des effets anxiolytiques rapides, grâce à des outils pharmacologiques, électrophysiologiques et optogénétiques. L’administration unique par voie systémique ou intra-CPFm d’un agoniste du 5-HT4R a produit des effets anxiolytiques rapides chez la souris, associés à une augmentation de l’activité des neurones sérotoninergiques du NRD. L’activation des projections glutamatergiques du CPFm vers le NRD a permis de réduire l’anxiété des souris, alors que l’inhibition de ces projections a bloqué les effets anxiolytiques induits par l’injection unique intra-CPFm d’une BZD (diazépam) ou d’un agoniste du 5-HT4R (RS 67333). Toutefois, ces effets ne sont que partiellement bloqués après l’administration par voie systémique de ces composés, suggérant que le circuit cortex-raphé est un carrefour nécessaire mais non suffisant à l’activité anxiolytique du diazépam et du RS 67333. Enfin, l’administration prophylactique d’un agoniste du 5-HT4R avant l’induction d’un stress a prévenu le développement d’un phénotype anxio-dépressif chez la souris, laissant penser que cette molécule pourrait renforcer la résilience au stress des populations à risque.

Benzodiazepines (BZD) and antidepressants are effective in reducing anxiety, but adverse effects of BZD and the delayed onset of action of antidepressants emphasize the need to develop fast-acting new drugs. Recent studies indicated that activation of 5-HT4 receptor (5-HT4R) could be a promising target. Although a number of studies have assessed 5-HT4R agonist anxiolytic activity after chronic treatment, few of them have neither evaluated their anxiolytic profile acutely, neither the brain circuits involved in this behavioral activity. Here, we evaluated whether acute 5-HT4R activation in glutamatergic axon terminals arising from the medial prefrontal cortex (mPFC) to the dorsal raphe nucleus (DRN), a circuit involved in emotional processes, induced fast anxiolytic effects, using pharmacologic, electrophysiologic and optogenetic tools. Acute systemic administration and intra-mPFC infusion of 5-HT4R produced fast anxiolytic effects in mice and increased DRN serotonin cell firing. Optogenetically activating mPFC terminals targeting the DRN reduced anxiety in mice whereas silencing this circuit blocked BZD (diazepam) and 5-HT4R agonist (RS 67333) mPFC infusion -induced anxiolytic effects. However, anxiolytic effects induced by an acute systemic administration of both molecules were partially blocked after optogenetically inhibiting cortical glutamatergic terminals in the DRN, suggesting that cortex-brainstem neural circuit is necessary but not sufficient for a rapid activity of diazepam and RS 67333. Finally, the prophylactic administration of a 5-HT4R agonist before stress prevented the development of an anxio-depressive phenotype in mice, suggesting that this molecule could reinforce the resilience of population at risk.