Rôle de la Caspase-2 au cours des processus neurodégénératifs associés au vieillissement. Conception rationnelle d’inhibiteurs sélectifs et évaluation sur des modèles biologique
Auteur / Autrice : | Elodie David-Bosc |
Direction : | Chahrazade El Amri, Etienne Jacotot |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie |
Date : | Soutenance le 26/11/2018 |
Etablissement(s) : | Sorbonne université |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Complexité du vivant (Paris) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Adaptation biologique et vieillissement (Paris ; 2014-....) |
Jury : | Président / Présidente : Philippe Karoyan |
Examinateurs / Examinatrices : Daniel Gillet, Lorenzo Galluzzi | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Joëlle Vidal, Alain Buisson |
Mots clés
Résumé
La Caspase-2 (CASP-2) est singulière de par ses multiples rôles physiologiques et par son implication dans les processus neurodégénératifs aigus et chroniques. Dans ce contexte, des études récentes ont contribué à sa validation en tant que cible thérapeutique potentielle de la maladie d’Alzheimer. Par conséquent, le développement d’inhibiteurs spécifiques constituerait des outils pharmacologiques qui permettraient de mieux appréhender ses rôles dans la physiologie et pathologie du neurone. Les inhibiteurs de Caspases actuels sont majoritairement des séquences tétra ou pentapeptidiques qui reproduisent les motifs préférentiellement reconnus par ces enzymes. Dans le cadre de ce travail de thèse, trois stratégies d’identification d’inhibiteurs ont été suivies ; (i) une approche de conception rationnelle de peptides ciblant le site actif, (ii) conception in silico de peptides de l’interface de dimérisation, (iii) criblage aléatoire et rationnel de petites molécules organiques. Parmi ces stratégies, l’inhibition du site actif s’est révélée être la plus fructueuse. Nous avons ainsi pu démontrer que des variations du résidu Alanine en P2 sur un motif VDVAD permettaient d’améliorer les paramètres de sélectivité et d’efficacité. Sur ce constat une série de peptides « LJ » avec des mécanismes d’inhibition variés a été développée. Deux composés LJ2 et LJ3, ont démontré d’excellents paramètres d’inactivation et de sélectivité envers la CASP-2. Dans des réseaux de neurones reconstruits in vitro, LJ2 et LJ3 présentent un effet synaptoprotecteur. Ces travaux de thèse ouvrent donc le champ à de nouvelles perspectives sur le plan fonctionnel ainsi que sur le plan thérapeutique.