Rôle de la sirtuine 1 dans la modulation des réponses apoptotique et autophagique du coeur au stress du réticulum endoplasmique
Auteur / Autrice : | Julie Pires da silva |
Direction : | Christophe Lemaire |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Physiologie, physiopathologie |
Date : | Soutenance le 31/05/2018 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) |
Laboratoire : Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2006-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Christian Poüs |
Examinateurs / Examinatrices : Christophe Lemaire, Christian Poüs, Luc Bertrand, Frank Lezoualc'h, Jane-Lise Samuel | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Luc Bertrand, Frank Lezoualc'h |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Le réticulum endoplasmique rugueux (RE), assure la synthèse, le repliement et la maturation des protéines de la voie de sécrétion. Les altérations des fonctions physiologiques du RE, entrainent l’accumulation de protéines mal repliées dans la lumière du RE, une condition appelée stress RE. En réponse au stress RE, un mécanisme compensatoire adaptatif appelé Unfolded Protein Response (UPR) est activé afin de restaurer l’homéostasie du RE et de permettre la survie de la cellule. Dans le cas d’un stress RE sévère ou prolongé, les altérations ne pouvant plus être compensées, la cellule est éliminée par apoptose contribuant ainsi au développement de pathologies cardiaques. Le but des recherches actuelles sur le stress RE en physiopathologie cardiaque n’est pas d’inhiber la réponse au stress RE, mais plutôt de la moduler afin de limiter l’apoptose des cardiomyocytes et de protéger le cœur. Dans ce contexte, nous avons mis en évidence que le stress RE induit une modification importante de l’architecture des cardiomyocytes associée à une altération de la fonction mitochondriale. De plus, nous avons montré que SIRT1, une désacétylase dépendante du NAD+, inhibe l’apoptose mitochondriale induite par un stress RE en limitant spécifiquement l’activation de la voie PERK de la réponse UPR via la désacétylation du facteur eIF2á sur la lysine K143. Enfin, nos résultats indiquent que SIRT1 protège les cardiomyocytes de l’apoptose induite par le stress RE en favorisant la mitophagie, via une activation de la voie de signalisation eEF2K/eEF2. Ces résultats montrent que SIRT1 est impliquée dans la régulation de la réponse autophagique et apoptotique des cardiomyocytes au stress RE et suggèrent que cette désacétylase serait une cible thérapeutique intéressante pour limiter le développement des pathologies cardiaques liées au stress RE.