Identification et validation fonctionnelle de nouveaux gènes impliqués dans les myopathies

Identification and functional validation of new genes of myopathy

• Auteur / Autrice : Vanessa Schartner
• Direction : Jocelyn Laporte, Valérie Biancalana
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 23/05/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Gisèle Bonne
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jamel Chelly
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : France Pietri-Rouxel, Vincent Jacquemond

Mots clés

Mots clés contrôlés

Exome

Mutation (biologie)

Séquençage des acides nucléiques

Maladies musculaires

Mots clés libres

Myopathies congénitales

Séquençage d'exomes

PYROXD1

CACNA1S

Congenital myopathies

Exome sequencing

PYROXD1

CACNA1S

Résumé

Les myopathies congénitales sont des maladies neuromusculaires dont le diagnostic est établi grâce aux données cliniques, histologiques et génétique. Cependant, le diagnostic génétique est manquant pour la moitié des patients, ce qui suggère de nouveaux gènes impliqués. Le but de mon projet était d'identifier de nouveaux gènes de myopathies congénitales et de valider l'impact des mutations trouvées. En utilisant une stratégie d'analyse de séquençage d'exomes de patients déjà exclus pour les gènes connus, nous avons mis en évidence deux nouveaux gènes impliqués dans les myopathies congénitales. Des mutations récessives dans le gène PYROXD1, codant pour une oxydoréductase, causent une myopathie apparaissant à l'enfance avec des défauts spécifiques en histologie. Grâce à un modèle animal, nous avons montré que les mutations impactaient l'activité enzymatique de la protéine. Des mutations dominantes ou récessives dans le gène CACNA1S causent une myopathie avec un phénotype similaire pour toutes les mutations. Les études fonctionnelles ont montré que les mutations causaient un défaut dans le couplage excitation-contraction.

Congenital myopathies are neuromuscular diseases diagnosed by clinical, histological and genetic data. However, the genetic diagnosis is missing for half of the patients, suggesting new genes involved. The goal of my project was to identify new genes of congenital myopathies and validate the impact of the mutations. Using a strategy of analyzing DNA sequencing of patients already excluded for known genes, we have identified two new genes involved in congenital myopathies. Recessive mutations in the PYROXD1 gene, encoding an oxidoreductase, cause a myopathy with childhood-onset and a histology specific spectra. Functionnal studies showed that the mutations have an effect on the enzymatic activity of the protein. We showed that dominant or recessive mutations in the CACNA1S gene cause a neonatal onset myopathy with a similar phenotype for all found mutations.