Optimisation de la prise en charge médicamenteuse en pédiatrie : de la forme galénique à l'efficacité clinique

by Audrey Lajoinie

Doctoral thesis in Pharmacologie

Under the supervision of Behrouz Kassai Koupai and Émilie Hénin.

defended on 16-05-2017

in Lyon , under the authority of École Doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation , in a partnership with Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) and Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive (laboratoire) .

Thesis committee President: Olivier Bourdon.

Thesis committee members: Alexis Arzimanoglou, Florentia Kaguelidou.

Examiners: Olivier Bourdon, Catherine Chiron.

  • Alternative Title

    Optimisation of health care management in children : from dosage form to clinical effectiveness


  • Abstract

    The acceptability of a medicine oral dosage form is fundamental in paediatrics as it determines the success of the administration and treatment adherence. Despite regulations implemented to stimulate the development of appropriate medicine for the paediatric population, the lack of high level proof data concerning advantages and limits of the different oral dosage forms makes difficult the choice of a suitable paediatric dosage form. The objectives of this thesis were (i) to assess advantages and limits of the different available oral dosage forms in children, and (ii) to propose a method to evaluate the influence of the oral dosage form on both clinical and overall (i.e. including economic, practical and logistical aspects) risk/benefit balance in paediatrics. First, we assessed and discussed advantages and limits of oral dosage forms used in children based on a literature review of expert’s opinion and available studies, and conducting observational studies in our paediatric hospital. We finally designed a Cochrane meta-analysis protocol. In addition, the analysis of oral dosage forms currently administered in our paediatric hospital allowed to identify those not suitable for children. Secondly, we studied the feasibility of a pharmacokinetic pharmacodynamic model to assess the influence of the oral dosage form on the valproate (VPA) risk/benefit balance. Routine data (serum trough concentrations) did not allow to simulate the influence of the oral dosage form on the VPA serum level profile. Thus, we designed a protocol of a randomised controlled trial aiming to assess the acceptability and adherence of the different VPA oral dosage forms, and to collect VPA pharmacodynamic and pharmacokinetic data needed for the building of the model to evaluate the influence of the oral dosage form on the risk/benefit balance. The difficulties related to medicine acceptability measurement in children and limits we encountered were decisive for the design of such protocol


  • Abstract

    L'acceptabilité de la forme orale d'un médicament est fondamentale en pédiatrie dans la mesure où elle conditionne le succès de l'administration et l'adhérence au traitement. Malgré les règlements mis en place pour favoriser le développement de médicaments adaptés à l'usage pédiatrique, le manque de données de haut niveau de preuve portant sur les avantages et les inconvénients des différentes formes orales rend difficile le choix d'une formulation adaptée à l'enfant. L'objectif de ce travail de thèse était (i) d'évaluer les avantages et les inconvénients des différentes formes pharmaceutiques orales chez l'enfant, et (ii) de proposer une méthodologie pour évaluer l'influence de la forme orale sur la balance bénéfice / risque clinique et globale (aspects économiques, pratiques et logistiques) du médicament en pédiatrie. Dans une première partie, après avoir évalué et discuté les avantages et les inconvénients des formes orales utilisées en pédiatrie au moyen d'une revue de la littérature et d'études observationnelles, nous avons proposé un protocole de méta analyse Cochrane. Un état des lieux des formes orales administrées en pédiatrie a permis d'identifier les formes potentiellement non adaptées. Dans une seconde partie, nous avons étudié la faisabilité d'une modélisation pharmacocinétique pharmacodynamique pour évaluer l'influence de la forme orale sur la balance bénéfice / risque appliquée à l'acide valproïque (VPA). Les données de routine (concentrations résiduelles) ne permettant pas de construire un modèle pharmacocinétique afin d'évaluer l'influence des formes orales sur le profil de concentration du VPA, nous avons conçu un protocole d'essai clinique randomisé visant à évaluer l'acceptabilité et l'observance des formes orales du VPA, et à collecter les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques nécessaires à la construction du modèle pour l'évaluation de la balance bénéfice / risque du VPA. L'analyse des difficultés liées à l'évaluation de l'acceptabilité chez l'enfant et des limites à l'utilisation des données de routine tout au long de ce travail de thèse a été déterminante pour la conception de ce protocole


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