Rôle de la Reptine in vivo dans la physiopathologie hépatique

Role of Reptin in hepatic pathophysiology in vivo

• Auteur / Autrice : Joaquim Javary
• Direction : Violaine Moreau, Jean Rosenbaum, Samira Benhamouche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 03/11/2017
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BordeAux Research In Translational Oncology (2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Dubus
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Perret
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Tordjmann, Hervé Guillou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sérine-thréonine kinases TOR

Complexe mTORC1

Foie -- Fonction glycogénique

Foie -- Régénération (biologie)

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

Reptine

Métabolisme hépatique

Régénération hépatique

MTOR

Reptin

Liver metabolism

Liver regeneration

MTOR

Résumé

Les travaux antérieurs du laboratoire ont montré que la Reptine, une AAA+ ATPase, est surexprimée dans le carcinome hépatocellulaire où elle est nécessaire à la prolifération et la survie cellulaire. Il est connu que la Reptine joue un rôle crucial dans la stabilité de la kinase mTOR, mais son rôle physiopathologique in vivo reste inconnu. Les objectifs de ma thèse étaient d’étudier le rôle de la Reptine dans le métabolisme et la régénération hépatique grâce à un nouveau modèle murin d’invalidation hépato-spécifique de la Reptine (Reptin LKO). Nous avons montré que la Reptine régule la stabilité de la protéine mTOR in vivo, via son activité ATPase. De manière inattendue, la délétion ou l’inhibition pharmacologique de la Reptine induisent une inhibition de l’activité mTORC1 et une augmentation de l’activité mTORC2, associées à une inhibition de la lipogenèse et de la production de glucose hépatique. La délétion de la Reptine supprime complètement les phénotypes pathologiques associés au syndrome métabolique induit par un régime riche en graisses. Ainsi, l’inhibition de l’ATPase Reptine pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le syndrome métabolique. Dans le modèle Reptin LKO, nous avons observé une perte progressive de l’invalidation de la Reptine associée à un phénomène de régénération hépatique. Nos résultats préliminaires suggèrent que la Reptine est nécessaire à la survie des hépatocytes et est requise pour la prolifération des hépatocytes durant la régénération hépatique après hépatectomie partielle. Pour conclure, l’ensemble de nos résultats suggèrent que la Reptine joue un rôle crucial dans l’homéostasie glucido-lipidique du foie, ainsi que dans la prolifération et la survie des hépatocytes.

Previous studies of the laboratory have shown that Reptin, an AAA+ ATPase, is overexpressed in hepatocellular carcinoma where it is necessary for proliferation and cell survival. It is known that Reptin plays a critical role in the stabilization of the mTOR kinase, but its pathophysiological role in vivo remains unknown. The objectives of my thesis were to study the role of Reptin in liver metabolism and regeneration using a new hepato-specific Reptin knock-out murine model (Reptin LKO). We have shown that hepatic Reptin maintains mTOR protein level in vivo through its ATPase activity. Unexpectedly, loss or pharmacological inhibition of Reptin induces an inhibition of mTORC1 activity and an increase of mTORC2 activity, associated with inhibition of lipogenesis and hepatic glucose production. The deletion of Reptin completely rescued pathological phenotypes associated with the metabolic syndrome induced by a high fat diet. Thus, inhibition of Reptin ATPase could represent a new therapeutic perspective for the metabolic syndrome. In Reptin LKO model, we have observed a progressive loss of Reptin invalidation associated with a liver regeneration phenomenon. Our preliminary data suggest that Reptin is necessary for hepatocyte survival and is required for hepatocyte proliferation during liver regeneration after partial hepatectomy. To conclude, altogether our results suggest that Reptin plays a crucial role in glucose and lipid metabolism in the liver, and in hepatocyte proliferation and survival.