Effets protecteurs précoces et tardifs de thérapie cellulaire par administration de cellules mononucléées et de progéniteurs endothéliaux issus du sang de cordon humain dans l'encéphalopathie hypoxo-ischémique néonatale expérimentale chez le rat

Long-term recovery after endothelial colony-forming cells or human umbilical cord blood cells administration in a rat model of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy

• Auteur / Autrice : Isabelle Matheron
• Direction : Benjamin Guillet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Pathologie vasculaire et nutrition
• Date : Soutenance le 21/12/2017
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physiopathologie de l'endothélium vasculaire (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Florence Sabatier-Malaterre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Sabatier-Malaterre, Thierry Debillon, Michel Plotkine, Youssef Bennis
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Debillon, Michel Plotkine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rat noir

Tomographie d'émission monophotonique

Hyperprolinémie

Progéniteurs endothéliaux circulants

Sang de cordon ombilical

Mots clés libres

Sang de cordon ombilical

Progéniteurs endothéliaux

Encéphalopathie hypoxo-Ischémique néonatale

Tomographie par émission monophotonique

Rat

Human umbilical cord blood cells

Endothelial colony-Forming cells

Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy

Rat model

Single photon emission computed tomography

Résumé

L’hypoxo-ischémie (HI) cérébrale néonatale représente une des principales causes de mortalité et de morbidité chez les nouveau-nés. Sa physiopathologie implique différents processus délétères menant vers la perte neuronale et responsables de séquelles neuro-cognitives. L'hypothermie thérapeutique est le seul traitement actuel mais est insuffisant. Cette étude a caractérisé et comparé l’effet de deux types de cellules issues du sang de cordon humain, les cellules mononuclées (HUCBCs) et les progéniteurs endothéliaux tardifs (ECFCs) sur l’amélioration des scores neuro-comportementaux mais aussi à l’échelle moléculaire et fonctionnelle dans le modèle d’hypoxo-ischémie néonatale à court (7 jours après l’épisode ischémique) et long terme (12 semaines après l’épisode ischémique).L’injection intrapéritonéale d'ECFCs ou de HUCBCs, 2 jours après HI, améliore les capacités de motricité et de mémorisation précoce et tardive des animaux à l’âge adulte, et diminue les comportements anxieux. Ces résultats sont associés à une augmentation de la densité capillaire en temps précoce et tardif. L’imagerie de perfusion cérébrale SPECT/CT a objectivé une restauration complète de la perfusion cérébrale de l’hémisphère lésé à l’âge adulte par les deux types cellulaires. Ces observations tardives sont associées à un effet protecteur précoce de ces cellules sur l’augmentation de la survie neuronale et la diminution de l’astrogliose réactionnelle ou encore sur la composante inflammatoire par diminution de l’activation microgliale pro-inflammatoire au niveau striatal. Les résultats de cette étude ouvrent ainsi de nouvelles perspectives pour l’usage des ECFCs dans le traitement de l’HI néonatale.

Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (NHIE) is a dramatic perinatal complication, associated with poor neurological prognosis despite neuroprotection by therapeutic hypothermia, in the absence of an available curative therapy. We evaluated and compared ready-to-use human umbilical cord blood cells (HUCBCs) and bankable but allogeneic endothelial progenitors (ECFCs) as cell therapy candidate for NHIE. We compared benefits of HUCBC and ECFC transplantation 48 hours after injury in male rat NHIE model, based on the Rice-Vannucci approach. Based on behavioral tests, immune-histological assessment and metabolic imaging of brain perfusion using SPECT, HUCBC or ECFC administration provided equally early and sustained functional benefits, up to 8 weeks after injury. These results were associated with total normalization of injured hemisphere cerebral blood flow assessed by SPECT/CT imaging. In conclusion, even if ECFCs represent an efficient candidate, HUCBCs’ autologous criteria and easier availability make them the ideal candidate for hypoxic-ischemic cell therapy.