The role of the UPRER in the acquisition of pluripotency during reprogramming

by Milos Simic

Doctoral thesis in Complexité du Vivant

Under the supervision of Olivier Bensaude and Andrew Dillin.

defended on 22-09-2016

in Paris 6 and the jointly supervising institution l'University of California (Berkeley) , under the authority of École doctorale Complexité du vivant (Paris) , in a partnership with nstitut de biologie de l'école normale supérieure (laboratoire) .

Thesis committee President: Jonathan Weitzman.

Thesis committee members: Eric Chevet, Valérie Lallemand-Mezger, Charles Durand, Han Li.

  • Abstract

    Somatic cells can be reprogrammed into a pluripotent stem cells state and is achieved by the forced expression of 4 transcription factors: OCT4, SOX2, KLF4 and c-MYC. This process theoretically requires a global remodeling of the organelles and a drastic change in metabolism. Furthermore, reprogramming has an inherent property of stochastic variation that is limiting and largely unknown. We hypothesize that this variation is due, in part, by variable regulation of the protein homeostasis network. We therefore postulated that the early steps of reprogramming would result in the activation of a variety of stress pathways that regulate the protein homeostasis network, which might in turn impact the efficiency of reprogramming. We focused in particular on the endoplasmic reticulum unfolded protein response (UPRER). We find that the UPRER is activated during reprogramming and that its activation can increase the efficiency of this process. We find that stochastic activation of the UPRER can predict reprogramming efficiency. These results suggest that the low efficiency of cellular reprogramming is partly the result of the cell’s inability to initiate a proper stress response to cope with the newly expressed load of proteins that will eventually change the fate of this cell.

  • Alternative Title

    Le rôle du UPRER dans l'acquisition de la pluripotence lors de la reprogrammation

  • Abstract

    Les cellules somatiques peuvent être reprogrammées en cellules pluripotent en sur-exprimant 4 facteurs de transcriptions: OCT4, SOX2, KLF4 et c-MYC. Ce processus nécessite en théorie un remodelage des organelles et un changement drastique du métabolisme. De plus, la reprogrammation cellulaire possède une composante stochastique qui est peu comprise et conduit à une faible efficacité. Nous avons fait l'hypothèse que cette variabilité est en partie due aux variations de la régulation de l'homéostasie protéique. Nous nous attendons à ce que la première phase de reprogrammation active les voies de stress qui régulent l'homéostasie protéique, ce qui impacterait l'efficacité de reprogrammation. Notre attention s'est dirigée vers le rôle de la réponse aux protéines dépliées du réticulum endoplasmique. Nous avons découvert que cette voie est active pendant la reprogrammation cellulaire et que son activation peut augmenter l'efficacité de ce processus. Par ailleurs le niveau d'activation de cette voie peut prédire l'efficacité de reprogrammation. Ces résultats suggèrent que la faible efficacité de reprogrammation cellulaire est en partie due à l'incapacité des cellules à activer cette voie de stress afin de pouvoir correctement répondre à la nouvelle charge de protéines synthétisées qui changera l'état de cette cellule.

The full text of this thesis will be freely available from 23-09-2018

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