Étude des lymphocytes Tαβ double positifs CD4+ CD8+ intra-tumoraux dans la réponse immune anti-mélanome

Study of intra-melanoma CD4+CD8+ double positive αβT cells in the anti-tumor immune response

• Auteur / Autrice : Tiphaine Parrot
• Direction : Nadine Gervois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 28/10/2016
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Xavier Saulquin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guillaume Sarrabayrouse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Lucas, Olivier Adotevi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T CD8+

Lymphocytes T CD4+

Cancer -- Prévention

Ligand de CD40

Mots clés libres

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Résumé

L’infiltrat immunitaire joue un rôle déterminant dans la progression tumorale et sert d’indicateur quant à la réussite ou à la mise en échec des traitements antitumoraux, notamment dans le cadre des immunothérapies. Une dissection fine de ses composants cellulaires et de leurs interactions est donc fondamentale pour améliorer à terme les essais thérapeutiques. C’est dans ce contexte que notre équipe a identifié parmi les lymphocytes T infiltrant les mélanomes, des lymphocytes Tαβ co-exprimant les récepteurs CD4 et CD8 (LT DP) et réactifs à la tumeur de façon HLA-I restreinte. Nos travaux écartent l’hypothèse d’un rôle cytotoxique ou régulateur de ces cellules et mettent en évidence une fonction de type helper via l’expression de la molécule CD40L. L’interaction CD40L/CD40 permet aux LT DP d’induire la prolifération et la différenciation des lymphocytes B d’une part, et d’autre part, de promouvoir la maturation de cellules dendritiques capables d’induire efficacement une réponse lymphocytaire cytotoxique contre des antigènes tumoraux. Par ailleurs, nos travaux attribuent un rôle à la cytokine IL-9 dans la modulation fonctionnelle et dans l’homéostasie des LT DP. Nous montrons que via le récepteur à l’IL-9 exprimé par les LT DP, l’IL-9 impacte positivement leur survie et leur prolifération. De plus, l’IL-9 optimise leur réactivité face à la tumeur en potentialisant leur production cytokinique, en augmentant leur potentiel tumoricide et vraisemblablement leur fonction helper. Il serait désormais intéressant d’évaluer ex vivo la pertinence de ces cellules dans la réponse immune antitumorale en corrélant leur fréquence à l’évolution clinique du patient.

The immune infiltrate is a key factor in the tumor progression and has a prognostic value for the efficacy of anti-tumor treatments especially for immunotherapies. Therefore, the understanding of the cellular components and their interactions taking place within the tumor microenvironment is necessary for the future optimization of anti-tumor therapeutic strategies. We previously documented among melanoma-infiltrating lymphocytes, an atypical tumor reactive and class-Irestricted T cell population co-expressing both CD4 and CD8 co-receptors. In this study, we excluded a cytotoxic and regulatory function for these cells and ascribed helper properties through the expression of the CD40L costimulatory molecule. Through the CD40L/CD40 interaction, DP T cells allow B cell proliferation and differentiation, as well as, the licensing of dendritic cells for the efficient priming of an anti-tumor cytotoxic CD8 T cell response. Also, our results described a potential role of the interleukin-9 cytokine in DP T cell function and homeostasis. Through its interaction with its cognate receptor, the IL-9 receptor, expressed by DP T cells, IL-9 increases their survival and proliferation and could enhance their enrichment in the tumor microenvironment. In addition, IL-9 enhances their functional properties including cytokine production, cytolytic activity and probably their helper potential. It would be interesting to now define the relevance of this population ex vivo in the anti-tumor immune response by correlating their intra-tumor frequency with the clinical status of the patients.