Étude de l'impact du sexe sur la coagulation vitamine K dépendante chez le rat

Assessment of influence of gender on vitamin K dependant coagulation in rats

• Auteur / Autrice : Sébastien Lefebvre
• Direction : Virginie Lattard, Etienne Benoît
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Soutenance le 29/11/2016
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : VetAgro Sup (2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Jérôme Guitton
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Virginie Siguret
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Kammerer, Claude R. Petit

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats

Anticoagulants

Vitamines K

Coagulation

Mots clés libres

Coagulation

Vitamines K

Anticoagulants

Rats

Coagulation

K Vitamins

Anticoagulants

Rats

Résumé

Les anticoagulants anti-vitamines K (AVK) sont des inhibiteurs du mécanisme de régénération de la vitamine K. Celle-ci est impliquée dans l'activation post-traductionnelle par gamma-carboxylation de nombreuses protéines, et notamment de quatre protéines essentielles à la coagulation. L'apport alimentaire en vitamine K n'étant pas suffisant pour remplacer le cycle de régénération, un cycle efficace de régénération de la vitamine K est nécessaire. Les AVK bloquant ce cycle, la gammacarboxylation des facteurs de la coagulation n'est plus assurée, ainsi, la production de facteurs de la coagulation utilisables est fortement diminuée, ce qui affecte, par conséquent, le potentiel de la coagulation sanguine. Une inhibition importante du cycle de régénération peut entraîner la mort par hémorragies, c'est dans ce but que sont utilisés les AVK dans la lutte contre les rongeurs. Depuis une trentaine d'années, il a été remarqué que les rats femelles étaient moins sensibles aux AVK que les rats mâles. Plusieurs hypothèses pourraient expliquer cette différence : (i) une activité microsomale responsable de la régénération de la vitamine K plus efficace chez les femelles; (ii) une élimination plus rapide des AVK par les rats femelles; (iii) des concentrations basales et des demi-vies des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants plus élevées chez les femelles. Le but principal de ce travail est de déterminer l'origine de la différence de sensibilité des rats femelles aux AVK.Les résultats mettent en évidence des différences significatives entre les mâles et les femelles concernant les niveaux basaux et les cinétiques d'évolution certains facteurs de la coagulation, pouvant expliquer la plus faible sensibilité des femelles aux AVK

Vitamin K antagonists (VKA) are inhibitors of the recycling mechanism of vitamin K. Vitamin K is involved in the post-translational activation by gamma-carboxylation of vitamin K dependant proteins, and in particular four proteins essential to coagulation. Food intake of vitamin K is insufficient to substitute the recycling mechanism, an efficient cycle is necessary. If VKA block the recycling mechanism, gamma-caboxylation of vitamin K dependant clotting factors becomes is not done, thus the production of the active form of these clotting factors is diminished. Consequently, the blood coagulability is affected. An important inhibition of the recycling mechanism can kill by haemorrhage, it’s with this aim that VKA are used in rodent management. Over the past three decades, a slight resistance to VKA has been observed in female rats beside male rats. Some hypothesis can explain this difference: (i) a more efficient activity of female microsomes which are responsible of the vitamin K regeneration; (ii) a faster elimination of VKA in female rats; (iii) basal concentrations and half-lives of vitamin K dependant clotting factors are higher in female rats. The main purpose of this work is to identify the origin of the resistance of female rats to VKA.Our results pinpoint significant differencies between females and males concerning the basal levels and the evolution kinetics of some vitamin K dependant clotting factors. This might explain the weaker sensibility of female rats to VKA