Effet de la combinaison de l'hypertension et de l'infarctus du myocarde sur la physiopathologie du choc septique : mise au point d'un modèle animal expérimental mimant le phénotype des patients septiques

Effect of combination of hypertension and myocardial infarction on the pathophysiology of septic shock : development of a new experimental animal model mimicking the phenotype of septic patients

• Auteur / Autrice : Narimane Al Kattani
• Direction : Bruno Lévy, Sophie Fremont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 28/11/2016
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Défaillance cardiovasculaire aigüe et chronique (Vandoeuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Asfar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ferhat Meziani, Nguyen Tran
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard Geny, Daniel Henrion

Mots clés

Mots clés contrôlés

Choc septique

Infarctus du myocarde

Hypertension artérielle

Choc septique

Mots clés libres

Choc septique

Hypertension

Infarctus de myocarde

SHR

WKY

Septic shock

Hypertension

Myocardial infraction

SHR

WKY

Résumé

Le choc septique est une pathologie fréquente associée à un taux de mortalité dépassant les 50%. Il s’agit de la première cause de mortalité en réanimation. Malgré les avancées des connaissances physiopathologiques sur le sepsis, le taux de mortalité reste très élevé. La majorité des recherches pré-cliniques sont réalisées sur des animaux jeunes et sains et sans antécédents cardiovasculaires, alors qu’il est bien établi que l’incidence et le taux de mortalité du sepsis augmente sévèrement avec l’âge. L’objectif de cette étude est la mise au point d’un modèle animal de sepsis ayant plusieurs antécédents cardiovasculaires, et l’évaluation des effets de la combinaison de deux maladies (hypertension et infarctus du myocarde (IDM)) chez des rats septiques sur la fonction cardiovasculaire et sur les voies de signalisation responsables de la réponse inflammatoire et apoptotique. L’étude a été réalisée sur des rats normotendus Wistar-Kyoto (WKY) et des rats Hypertendus Spontaneously Hypertensive (SHR) qui ont subi l’induction d’un IDM par ligature de l’artère coronaire gauche suivie ou non par l’induction d’un sepsis par ligature et perforation du caecum. Nous avons montré que les rats polypathologiques SHR, ayant subi un IDM préalable au choc septique, présentent une diminution drastique des paramètres cardiaques et hémodynamiques par rapport aux rats WKY ayant subi seulement un choc septique. En effet, le débit cardiaque, la pression artérielle moyenne et la fraction d’éjection sont diminuées respectivement de 70 %, 60 % et 67 % chez les rats SHR polypathologiques par rapport aux rats WKY ayant seulement un sepsis. On a observé également une hypo-réactivité vasculaire aux vasopresseurs plus importante chez les rats SHR-IDM-CLP comparée à celle des rats WKY-CLP. L’expression génique des récepteurs adrénergiques alpha-1 est fortement diminuée chez les rats SHR-IDM-CLP par rapport aux rats WKY-CLP. L’étude du taux d’expression des protéines impliquées dans l’apoptose révèle une surexpression des protéines caspase 3, caspase 8 et Pp38 chez les rats SHR polypathologiques des rats SHR-IDM-CLP par rapport aux rats WKY-CLP ayant seulement un sepsis. De plus, on remarque une forte diminution de l’expression des protéines eNOS et Akt chez les rats SHR-IDM-CLP comparés aux rats WKY-CLP. L’hypertension artérielle associée à l’insuffisance cardiaque a conduit à une plus grande sensibilité des rats au sepsis. Les rats SHR polypathologiques ont développé une insuffisance cardiaque aggravée par rapport aux rats WKY ayant seulement un sepsis. Le modèle de rats SHR ayant subi un IDM préalable au sepsis se rapproche d’avantage des situations cliniques observées quotidiennement dans les services de réanimation. Ce modèle pourrait servir de bon candidat pour les études pré-cliniques

Septic shock is considered as the most common cause of death among patients admitted in medical intensive care units. Mortality remains very high (50%) despite advances in physiopathological knowledge of this disease. In fact, most experimental studies are often conducted on young and healthy animals, whereas it is well established that the incidence and mortality rates dramatically increase with age. The goal of this study was to evaluate the effect of the combination of two diseases (hypertension and myocardial infarction) in a septic rat model, on cardiovascular function, cell survival and the inflammatory response. Therefore, we used normotensive Wistar-Kyoto rats (WKY) and Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) in which myocardial infarction was induced by left coronary descending artery ligation, followed or not by cecal ligation and perforation-induced sepsis. Our results showed that the polypathological SHR rats in which a myocardial infarction and sepsis were induced, exhibited a significant decrease in cardiac and hemodynamic parameters compared to WKY rats that have sepsis (CLP) only. Indeed, cardiac output, mean arterial pressure and ejection fraction were reduced by 70%, 60% and 67% respectively in the polypathological SHR rats versus the WKY rats with sepsis. We observed also that the vascular hyporeactivity in the polypathological SHR rats was higher than for the WKY CLP rats. A mesure of gene expression level of alpha1 adrenergic receptor shows a relatively low expression level in the rats from SHR IDM CLP rats compared to WKY CLP that could explain the observed vasodilation. The protein level of caspase3 and 8, Pp38 and proteins involved in apoptosis, is upregulated in SHR IDM CLP rats compared to WKY CLP rats. However, the polypathological SHR rats show a significant decrease in the expression of eNOS and Akt protein compared to WKY CLP rats. The combination of hypertension with myocardial infarct is associated with higher sensitivity of the rats to sepsis. The polypathological SHR rats developed a severe heart failure compared to WKY rats having sepsis only. Our animal model, the polypathological SHR rats is very close to observed clinical situations in intensive care units. This model could serve as a good candidate for pre-clinical studies.