L’aluminium, facteur de risque environnemental impliqué dans la physiopathologie des maladies intestinales

Aluminium, environmental risk factor involved in the pathogenesis of intestinal diseases

• Auteur / Autrice : Nicolas Esquerre
• Direction : Corinne Gower
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques
• Date : Soutenance le 20/04/2016
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Inflammation Research International Center (Lille) - LIRIC – UMR 995

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome du côlon irritable

Cellules HT29

Dissertations universitaires

Aluminium

Troubles fonctionnels intestinaux

Toxicologie cellulaire

Aluminium

Mots clés libres

Aluminium

Cellules HT29

Toxicologie cellulaire

Syndrome du côlon irritable

Hypersensibilité viscérable

Distension colorectale

HT-29 cells

Cytotoxicity irritable bowel syndrome

Visceral hypersensivity

Colorectal distension

Résumé

L’aluminium (Al) est le métal le plus abondant de notre environnement. Il est naturellement présent dans les sols, les roches, les minéraux, l’air, l’eau, et son utilisation pour la fabrication de produits de consommation courante n’a cessé d’augmenter de façon exponentielle dans les pays industrialisés. Durant les dernières décennies, la biodisponibilité de l’Al a fortement augmenté par l’activité humaine et les populations sont exposées quotidiennement à de multiples sources et doses d’Al, notamment par la voie orale. En se basant sur la description des effets toxiques et délétères de l’Al dans diverses pathologies ainsi que sur les doses d’Al ingérées, nous avons montré que l’Al pouvait participer à l’aggravation de l’inflammation intestinale, diminuer la cicatrisation muqueuse et le renouvellement cellulaire (Pineton de Chambrun et al., 2014).Dans le but de comprendre les mécanismes par lesquels l’Al perturbait l’épithélium intestinal, nous avons évalué la toxicité de l’Al sur la cellule épithéliale intestinale. Nous avons montré dans cette étude que l’Al diminuait la viabilité cellulaire, favorisait l’apoptose et perturbait le cycle cellulaire. L’Al avait également des effets pro-carcinogènes et pro-inflammatoires sur les cellules épithéliales intestinales. Ainsi, nous avons démontré que l’Al pouvait avoir des effets toxiques sur la muqueuse intestinale.Nous avons ensuite étudié les effets de l’Al sur la sensibilité viscérale chez le rongeur. Nous avons montré que l’ingestion d’une dose d’Al cohérente avec l’exposition humaine induisait une augmentation de la sensibilité viscérale chez le rat et la souris. Cette hypersensibilité induite par l’Al était persistante et exacerbée lors d’une nouvelle intoxication, indiquant ainsi qu’il n’y a pas de phénomène de tolérance. De plus, les femelles étaient plus affectées par l’hypersensibilité induite par l’Al que les mâles. Nous avons montré que les mécanismes impliquaient une augmentation de la perméabilité et étaient dépendants de la dégranulation des mastocytes et du récepteur aux protéases 2. Ces résultats sont pertinents avec la description des mécanismes observés dans la pathogénèse du syndrome de l’intestin irritable (SII). En effet, les malades présentent le plus souvent une hypersensibilité viscérale, une augmentation de la perméabilité intestinale, une altération du microbiote et une inflammation intestinale à bas grade. Les causes de cette maladie sont inconnues mais les facteurs environnementaux sont fortement suspectés. Ainsi, l’Al pourrait être un nouveau facteur de risque environnemental impliqué dans le développement du SII.En conclusion, ces résultats nous ont permis de démontrer la toxicité de l’Al sur le tube digestif et de mettre en avant un nouveau facteur de risque environnemental dans la physiopathologie des maladies intestinales telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et le syndrome de l’intestin irritable.

Aluminium (Al) is the most abundant metal in our environment. Al naturally occurs in soils, rocks, minerals, air, water and its use in consumer products increase exponentially in industrialized countries. During last decades, human activities led to an increase in the bioavailability of Al and populations are exposed daily to multiple sources and doses of Al, including the oral route. Based on the description of toxic and deleterious effects of Al in various pathologies as well as ingested doses of Al, we showed that Al could participate in the exacerbation of intestinal inflammation, decrease mucosal healing and cell renewal (Pineton de Chambrun et al., 2014).In order to understand the mechanisms involved in the perturbations of the intestinal epithelium, Al toxicity was evaluated on intestinal epithelial cells. This study showed that Al decrease cell viability, promote apoptosis and disturb cell cycle. Al had also pro-tumorigenic and pro-inflammatory effects on intestinal epithelial cells. Thus, we demonstrated that Al could promote toxic effects on intestinal mucosa.Then, we evaluated the effects of Al on visceral sensitivity in rodents. We have demonstrated that currently ingested amounts of Al, in humans, induced in mice and rats a dose dependent increase of colorectal sensitivity. Al-induced hypersensitivity persists over time so that intoxication was arrested, and appears again when Al intoxication resumes, dismissing any tolerance phenomenon. Moreover, female gender was more affected by Al-induced hypersensitivity than male gender. Mechanisms involved an increased permeability and were dependent on mast cell degranulation and protease activated receptor 2. These results are relevant to the mechanisms observed in the pathogenesis of irritable bowel syndrome (IBS). Indeed, patients usually exhibit visceral hypersensitivity, increased permeability, impaired microbiota and low inflammation degree of the gastrointestinal tract. Causes of the disease remain unknown but environmental factors are strongly suspected to be involved in the pathogenesis. Thus, Al could be a new environmental risk factor involved in the development of IBS.In conclusion, these results demonstrate the toxicity of Al on the digestive tract and highlight a new environmental risk factor in the physiopathology of intestinal diseases such as inflammatory bowel diseases and irritable bowel syndrome.