Impact de la consommation précoce d’un régime hyperlipidique obésogène sur différents systèmes de mémoire

Impact of early high-fat diet consumption on different systems of memory

• Auteur / Autrice : Yootana Janthakhin
• Direction : Guillaume Ferreira
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/12/2016
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et Neurobiologie Intégrée (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Giovanni Marsicano
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mouna Maroun
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mouna Maroun, Gaël Malleret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alimentation

Mémoire

Troubles de la cognition

Enfants obèses

Mots clés libres

Enfance

Adolescence

Obésité

Régime Hyperlipidique

Hippocampe

Amygdale

Morphologie

Mémoire

Consolidation

Plasticité

Glucocorticoïde

Endocannabinoïde

Rat

Souris

Perinatal

Adolescence

Obesity

High-fat diet

Hippocampus

Amygdala

Structural and Synaptic plasticity

Glucocorticoids

Endocannabinoids

CB1R

Memory

Consolidation

Rat

Mice

Résumé

L‟obésité est principalement du à la surconsommation d‟aliments riches en énergie, en particulier les aliments hyperlipidiques (HL). En plus des comorbidités comme le diabète et les maladies cardiovasculaires, l‟obésité est associée à des troubles émotionnels et cognitifs. La prévalence de l‟obésité chez les enfants et les adolescents augmente sans cesse et ceci est inquiétant car ce sont des périodes cruciales pour la maturation de structures cérébrales comme l‟hippocampe et l‟amygdale, indispensables à la mise en place des processus cognitifs et émotionnels pour le restant de la vie. Il est donc déterminant d‟évaluer l‟impact de la consommation d‟un régime HL obésogène durant ces périodes développementales sur les processus cognitifs et émotionnels. Dans une première étude nous mettons en évidence chez le rat que l‟exposition à un régime HL durant la période périnatale (gestation et lactation) entraine l‟atrophie dendritique des neurones pyramidaux du CA1 de l‟hippocampe et de l‟amygdale basolatérale (BLA) des descendants adultes. Ces résultats sur l‟hippocampe enrichissent les données comportementales déjà existantes indiquant des altérations de la mémoire dépendante de l‟hippocampe suite au régime HL périnatal. Nous montrons également que les changements morphologiques du BLA s‟accompagnent d‟un déficit spécifique de la mémoire aversive olfactive, qui dépend fortement de l‟intégrité du BLA. Ceci démontre pour la première fois les effets délétères, cellulaires et comportementaux, d’un régime HL périnatal sur les fonctions amygdaliennes. La seconde étude se focalise sur les perturbations de la mémoire induites par la consommation d‟un régime HL pendant l‟adolescence et vise à approfondir la compréhension des mécanismes impliqués. Dans un premier temps, nous montrons que la consommation d‟un régime HL du sevrage à l‟âge adulte (couvrant l‟adolescence) chez la souris perturbe la consolidation de la mémoire de reconnaissance d‟objet (MRO) lorsque le contexte est nouveau lors de l‟apprentissage. Ceci s‟accompagne d‟une libération plus importante de glucocorticoïdes au niveau circulant et d‟endocannabinoides (eCB, anandamide en particulier) au niveau hippocampique chez les souris HL. Le blocage des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) ou des récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1R) juste après l‟apprentissage améliore la MRO à long-terme des souris HL. Ces traitements normalisent également la sur-activation c-Fos de l‟hippocampe suite à l‟apprentissage chez les souris HL soulignant l‟importance de cette structure. En effet, la délétion spécifique des CB1R hippocampique améliore fortement la MRO à long-terme des souris HL et nous mettons en évidence que la plasticité synaptique in vivo de la voie CA3-CA1 hippocampique représente un mécanisme perturbé par l‟activation des CB1R suite à l‟apprentissage chez ces souris. Enfin l‟inactivation des neurones glutamatergique hippocampique par une approche pharmacogénétique (DREADD-Gi) améliore la MRO à long-terme chez les souris HL, de façon similaire au blocage ou à la délétion des CB1R suggérant une levée d‟inhibition de ces neurones par l‟activation des CB1R chez les souris HL qui conduirait à leur déficit de MRO à long-terme. Nos résultats indiquent que la consommation d’un régime HL pendant l’adolescence modifie le système eCB de l’hippocampe conduisant à des perturbations de la plasticité synaptique et de la consolidation de la mémoire. Dans leur ensemble ces données permettent d‟améliorer notre compréhension des effets délétères de l‟exposition précoces aux régimes HL obésogènes sur les fonctions mnésiques.

Clinical and experimental studies have established that obesity, resulting mainly from consumption of energy-dense food such as high-fat diet (HFD), is associated with adverse cognitive and emotional outcomes. The prevalence of obesity during childhood and adolescence has reached epidemic levels. This is particularly worrisome since these periods are crucial for hippocampal and amygdala maturation, two brain structures necessary for shaping memory and emotional functions. It is thus critical to determine the impact of HFD exposure during these early developmental periods on memory and emotional processes. First, we show that perinatal HFD exposure (throughout gestation and lactation), leads to dendritic shrinkage of pyramidal neurons in the CA1 of the hippocampus but also in the basolateral amygdala (BLA) in adult rats. These results add to the growing literature indicating changes in hippocampal-dependent memory after perinatal HFD exposure. Regarding amygdala, perinatal HFD exposure specifically impairs odor aversion memory, a task highly dependent on BLA function, without affecting olfactory or malaise processing. These results are the first to show that perinatal HFD exposure impairs amygdala functions, at cellular and behavioral levels. Next, we investigated the cellular mechanisms underlying memory impairment induced by adolescent HFD consumption. We first show that HFD consumption from weaning to adulthood (covering adolescence) impairs long-term, but not short-term, object recognition memory (ORM) in novel context condition which was associated with higher circulating corticosterone and enhanced hippocampal endocannabinoid levels (anandamide in particular) in HFD-fed mice. Systemic post-training blockade of glucocorticoid receptors (GR) or cannabinoid receptors type 1 (CB1R) prevented HFD-induced memory deficits. These treatments also normalized training-induced c-Fos over-activation specifically in hippocampus in HFD group stressing the importance of this structure. Indeed, hippocampal CB1R deletion improved memory in HFD-fed mice. Moreover, we identified changes of in vivo hippocampal synaptic plasticity after training as a potential mechanism impaired by HFD in a CB1R-dependent manner. Finally, chemogenetic inhibition of hippocampal glutamatergic cells improved memory in HFD group similarly to CB1R deletion or blockade suggesting CB1R-dependent disinhibition of these neurons in HFD-fed mice. These results indicate that high-fat diet consumption during adolescence alters the hippocampal eCB system leading to impairment of hippocampal synaptic plasticity and deficit in recognition memory consolidation. Taken together, our results provide new evidences of how HFD consumption during early developmental periods exerts its deleterious effects on cognitive functions and identify the endocannabinoid system as a potential target for treating cognitive impairment associated with obesity.