Analyse transcriptomique du microenvironnement immunitaire des tumeurs humaines non-hématopoïetiques

Transcriptomic analysis of the immune microenvironment of non-hematopoietic human tumors

• Auteur / Autrice : Etienne Becht
• Direction : Wolf Herman Fridman
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 21/09/2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche des Cordeliers
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Eric Tartour
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Wolf Herman Fridman, Eric Tartour, Jacques Haiech, Fredrik Bosman, Eric Letouzé, Aurélien de Reyniès
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Haiech, Fredrik Bosman

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie anticancéreuse

Cancer colorectal

Micro-environnement tumoral

Mots clés libres

Immunologie

Immunology

Résumé

Le microenvironnement des tumeurs est composé de cellules immunitaires, de fibroblastes et de cellules endothéliales, ainsi que d’autres cellules non-malignes. Son étude a permis d’établir des classifications qui ont une valeur pronostique et théranostique, ainsi que de développer des traitements modulant la composition et l’orientation fonctionnelle du microenvironnement. En parallèle, des classifications moléculaires des tumeurs ont proposé des taxonomies stratifiant les cancers humains en sous-groupes associés à des différences de survie des patients et leur réponse aux traitements. Des études récentes suggèrent que le phénotype de la cellule cancéreuse est un facteur critique dans le façonnement du microenvironnement tumoral, suggérant un possible consensus entre les classifications immunitaires et moléculaires. Le but de cette thèse était donc de caractériser le microenvironnement des sous-groupes moléculaires de tumeurs humaines. Le cancer colorectal a été le premier cancer humain dans lequel il a été mis en évidence qu’une réponse immunitaire adaptative était associée à un contrôle de la croissance tumorale, et représente ainsi un exemple type pour l’immunologie des tumeurs. A l’inverse, le carcinome du rein à cellules claires est une exception vis-à-vis de l’immunologie des tumeurs, puisqu’une forte réponse immunitaire adaptative y est associée à des tumeurs plus agressives. Des classifications transcriptomiques ont été récemment établies pour ces deux cancers, qu’à première vue tout oppose sur le plan immunitaire. Dans ce travail, je propose une méthode permettant l’étude du microenvironnement tumoral à partir de données transcriptomiques, et décris son application à l’étude du contexte immunitaire des cancers colorectaux et du rein à cellules claires. Ces analyses suggèrent qu’une unification des classifications moléculaires et immunitaires des tumeurs humaines est possible, remettent en cause notre conceptualisation des liens entre la composition du microenvironnement tumoral et le pronostic du patient, et évoque des pistes immunothérapeutiques potentiellement adaptées à certains sous-groupes de patients dans ces cancers.

Tumors grow within a complex microenvironment composed of immune cells, fibroblasts, endothelial cells and other non-malignant cells. The study of the composition of tumor microenvironments has led to classifications with prognostic and theranostic values, as well as the discovery of treatments modulating the composition and the functional orientation of the microenvironment. Concurrently, molecular classifications of tumors have proposed taxonomies within cancers that define groups of patients with different prognoses and are associated with response to treatments. Recent evidence suggest that the phenotype of the malignant cell is a critical determinant in the shaping of its microenvironment, suggesting potential correlations between immune and molecular classifications. The goal of this PhD project was therefore to analyze the microenvironment of molecularly-classified human tumors. Colorectal cancer represents a paradigm for tumor immunology, as it is the humancancer in which it was exemplified that an adaptive immune response can control tumor Growth and metastasis. Conversely, clear-cell renal cell carcinoma represents an exception in tumor immunology, as an extensive adaptive immune response is associated with more aggressive diseases. Molecular transcriptomic classifications were recently proposed for both of these apparently immunologically contrasted cancers. In this work, I propose a methodology that enables the characterization of the tumor microenvironment using transcriptomic data, and apply it to describe the immune contexture of molecular subgroups of colorectal and clear-cell renal cell carcinomas. These analyses argue in favor of the unification of molecular and immune classifications of human cancers, challenge our current views of the relationship between the composition of the tumor microenvironment and patient’s prognosis, and suggest immunotherapeutic approaches that could benefit subgroups of patients in these two cancers.