Modalités thérapeutiques de la carcinose péritonéale : standardisation de la chimiohyperthermie intra-péritonéale par des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie

Therapeutic methods for peritoneal carcinomatosis : standardization of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy pharmacokinetics and pharmacodynamic studies

• Auteur / Autrice : Thierry-Gwénaël Ferron
• Direction : Bettina Couderc, Jean-Pierre Delord
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologies, cancérologie
• Date : Soutenance le 19/06/2015
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacocinétique

Thermothérapie

Carcinose péritonéale

Mots clés libres

Intraperitoneal

Chimiothérapie

Carcinose

Pharmacocinétique

Hyperthermie

Résumé

La carcinose péritonéale (CP) correspond le plus souvent à l'envahissement métastatique de la cavité péritonéale survenant dans 85 à 90% des cas de l'ovaire et 5 à 20% des cancers colorectaux. La pauvreté de des signes cliniques explique que le diagnostic se fasse à un stade souvent avancé. Jusque récemment, le traitement d'une CP était exclusivement palliatif avec une chirurgie de nécessité incomplète et une chimiothérapie systémique, et une survie médiocre. La cause du décès est dans la majorité des cas la carcinose elle-même. Les avancées en matière de chirurgie péritonéale extensive et de chimiothérapie intrapéritonéale combinée ou non à une hyperthermie ont fait naître de nombreux espoirs de curabilité. La chirurgie de cytoreduction complète représente le facteur pronostic essentiel, quelque soit l'origine tumorale primitive. L'association d'une chirurgie et d'une chimiothérapie intraperitonéale a été développée dans le cancer de l'ovaire avec des taux de survie impressionnants. L'hyperthermie induit une destruction sélective des cellules en hypoxie, dans des zones tumorales en acidose, tout en préservant le tissu sain environnant. Pour les patients atteints de CP, une technique nommée CHIP a été developpée permettant de délivrer une chimiothérapie intrapéritonéale en condition d'hyperthermie. Une augmentation importante de la survie de patients atteints de CP colorectal ou de maladie rare du péritoine a été mise en évidence. Des essais cliniques sont en cours afin de vérifier le bénéfice attendu de l'HIPEC dans différentes pathologies. Premièrement, compte tenu de large développement de la laparoscopie, l'adressage de patients avec une carcinose localisée est fréquent. Nous avons développé, sur modèle animal, une technique de péritonectomie laparoscopique avec CHIP à l'oxaliplatine. Les paramètres pharmacocinétiques (PK) en terme d'absorption de la drogue et de pénétration intra-tissulaire ont été analysés avec mise en évidence du rôle favorable de l'hyperpression intraabdominale. Ces travaux ont été publié dans Gynecologic Oncology, dans Annals of Surgical Oncology (2 articles) et inclus dans un chapitre de livre international (Humana Press) concernant la pharmacologie et la PK des sels de platine. Ensuite, nous avons établi un nouveau modèle de pharmacocinétique des populations que nous avons appliqué à la comparaison de deux modes d'administration de la chimiothérapie lors des CHIP à l'oxaliplatine, sur 24 patients. Ce travail a été publié dans Cancer Chemotherapy and Pharmacology. Enfin, différentes études cliniques et pharmacodynamiques (PD) ont été réalisée afin d'évaluer et de prédire la toxicité spécifique des CHIP réalisées au Cisplatine et à l'Oxaliplatine. Trois travaux successifs ont été réalisés pour évaluer la toxicité rénale liée au Cisplatine. Dans une étude pilote de PK, non publiée, de désescalade de dose, nous avons montré que le risque d'insuffisance rénale n'est pas expliqué par la PK (présentation au Congrès de Pharmaco-Oncologistes). Cela a été confirmé dans une étude rétrospective bicentrique avec mise en évidence de facteurs de risque. Ce travail est soumis à publication dans European Journal of Surgical Oncology. Enfin une étude de phase I d'escalade de dose a été réalisée permettant de déterminer la dose optimale de Cisplatine en CHIP et est soumise à publication dans Journal of Clinical Oncology. Compte tenu de la toxicité rénale du cisplatine, une étude prospective de phase II a évalué la morbidité de l'oxaliplatine en CHIP dans le cancer de l'ovaire. Cet essai a été clos de façon anticipée compte tenu du taux d'hémopéritoine et publié dans European Journal of Surgical Oncology. Afin d'analyser et prédire ce risque, une étude PK-PD a été conduite sur 75 patients traités par CHIP à l'oxaliplatine avec une corrélation PK entre l'absorption et la survenue de thrombopénie et d'hémoperitoine. Ce travail est publié dans Cancer Chemotherapy and Pharmacology

Peritoneal carcinomatosis (PC) is usually caused by widespread cancer metastatic cells within the peritoneal cavity and occurred in 85% of ovarian cancer patients and 5-20% of colorectal carcinoma patients. Because of the poverty of symptoms, patients are diagnosed with an advanced stage. PC will be the leading death cause of these patients. Recently, the treatment was limited to standard palliative surgery and intravenous chemotherapy with very poor results in term of survival. The development of new surgical techniques combined with intraperitoneal chemotherapy associated or not with hyperthermia provided new hope of a potential cure for patients with PC. Indeed, complete cytoreductive surgery represents the most important prognostic factor for patients with PC whatever the primary cancer locations. Combined treatment using complete cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy has been developed leading to unprecedented survival. Hyperthermia induces a selective destruction of tumor cells in hypoxic and acidic parts of tumors, but leaves normal tissues intact. In addition heat is acting for synergy with the cytotoxic agent. A new technique to deliver intraoperative intraperitoneal chemotherapy associated with hyperthermia, called HIPEC, was developed for patient with PC. It significantly increases survival in patients with colic cancer PC, peritoneal mesothelioma and pseudomyxoma peritonei. Several ongoing trails have been designed to establish the real role of HIPEC for different pathology. First, because of the major development and the widespread use of minimal invasive surgery, recruitment of patients has been profoundly changed with localized PC. We have demonstrated in an experimental study the feasibility and reliability of laparoscopic peritonectomy followed by oxaliplatin based intraperitoneal chemotherapy and its pharmacokinetics consequences regarding the peritoneal drug absorption, the increased tissue diffusion, and the role of intraperitoneal pressure. Several articles were published in Gynecologic Oncology and in Annals of Surgical Oncology and in an international book chapter (Humana Press) concerning pharmacology and pharmacokinetics of platinum salts. Then, to establish a new population pharmacokinetic model and to compare two procedures of drug's delivery during HIPEC, data from 24 patients treated with oxaliplatin based HIPEC were collected and analyzed. This work was published in Cancer Chemotherapy and Pharmacology. Finally, different clinical and pharmacodynamic studies were performed to evaluate the toxicity for patients who underwent complete cytoreductive surgery associated to Cisplatin or Oxaliplatin based HIPEC. Three different works were performed to evaluate the renal toxicity of cisplatin based HIPEC. An unpublished PK study regarding acute renal failure in a dose-deescalation study was presented at a Pharmaco-oncologists Meeting. The results were confirmed in a bicentric retrospective study highlighting some risk factors (Submitted to the European Journal of Surgical Oncology). Finally, a phase I study dose escalation of hyperthermic intraperitoneal cisplatin was conducted with the establishment of the recommended dose of cisplatin for HIPEC (Submitted to the Journal of Clinical Oncology). Because of renal toxicity related to cisplatin based HIPEC, a phase II prospective study was conducted to evaluate the morbidity of oxaliplatin based HIPEC. As a result of this high morbidity rate (hemoperitoneum), this trial was prematurely closed and published in the European Journal of Surgical Oncology. Finally, to evaluate the relationship between oxaliplatin exposure and observed toxicity, a population pharmacokinetics was conducted in 75 patients treated with CRS and oxaliplatin based HIPEC. A PK contribution, relative to the absorption phenomenon, on the severity of the thrombocytopenia and hemoperitoneum was shown. This work was published in Cancer Chemotherapy and Pharmacology