Conception, développement et synthèse de ligands du TSPO dans le but de traiter les maladies neurodégénératives

Conception, development and synthesis of TSPO ligands to treat neurodegenerative diseases

• Auteur / Autrice : François Hallé
• Direction : Frédéric Bihel, Martine Schmitt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 03/12/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Miesch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Jacques Lacapère
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Dallemagne, Vincent Aucagne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Maladies neurodégénératives

Neuroprotecteurs

Cyclisation (chimie)

Stéroïdes

Prégnénolone

Protéines de liaison

Mots clés libres

TSPO

Neurostéroïdes

Neuroprotection

Prégnénolone

Alloprégnanolone

Alzheimer

Solubilité

Buchwald-Hartwig

3-amino-3

4-dihydroquinolin-2-ones

Imidazo[1,2-c]quinazolin-2-ones

TSPO

Neurosteroids

Neuroprotection

Pregnenolone

Allopregnanolone

Alzheimer

Solubility,

Buchwald-Hartwig

3-amino-3

4-dihydroquinolin-2-ones

Imidazo[1,2-c]quinazolin-2-ones

Résumé

Les neurostéroïdes sont des composés endogènes qui peuvent moduler la transmission synaptique et avoir un effet neuroprotecteur dans les maladies neurodégénératives. Les systèmes régulant leur biosynthèse ne sont pas connus mais la première étape de celle-ci peut être régulée par la protéine TSPO. Cette protéine mitochondriale facilite le transport du cholestérol vers l’intérieur de la mitochondrie pour y être métabolisé en prégnénolone. Ce stéroïde est le précurseur principal de la biosynthèse des neurostéroïdes et l’utilisation in vitro de ligands du TSPO permet d’augmenter sa sécrétion. Dans ce travail de thèse, nous avons ainsi cherché à développer de nouvelles familles de ligands solubles du TSPO augmentant la sécrétion de prégnénolone. Le développement de ces nouvelles familles a nécessité la réalisation d’une méthodologie de synthèse faisant intervenir une réaction de cyclisation pallado-catalysée de type Buchwald-Hartwig. Une étude de solubilité des composés synthétisés a été effectuée expérimentalement, leur activité a été évaluée par des méthodes fonctionnelles et leur effet neuroprotecteur a été testé sur un modèle cellulaire de la maladie d’Alzheimer.

Neurosteroids are endogenous compounds which can alter the synaptic transmission and enhance neuroprotection in neurodegenerative diseases. The systems that regulates their biosynthesis are not described but its first step ca be regulated by the TSPO. This mitochondrial protein facilitates the transport of cholesterol to the mitochondrial matrix to be metabolized in pregnenolone. This steroid is the precursor of neurosteroid biosynthesis and in vitro use of TSPO ligands induces its secretion. For this project, we looked forward to develop new families of soluble TSPO ligands that can increase pregnenolone production. The access to 3-amino-3,4-dihydroquinolin-2-ones required the establishment of a synthesis methodology of a palladium-catalyzed cyclization following Buchwald-Hartwig amination. A solubility study of synthesized compound was performed, their activity was established based on functional assays and their neuroprotective effect was evaluated on a cellular model of Alzheimer disease.