Synthèse stéréosélective d'Hybrides de lobéline et de ligands naturels des récepteurs nicotiniques centraux à l’acétylcholine

Stereoselective synthesis of hybrids of lobeline and natural ligands of central nicotinic acetylcholine receptors

• Auteur / Autrice : Pierre-Etienne Venot
• Direction : Delphine Joseph, Emmanuelle Drège
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 26/03/2015
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Guillou
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Delphine Joseph, Emmanuelle Drège, Catherine Guillou, Isabelle Gillaizeau, Philippe Belmont, Laurent Micouin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Gillaizeau, Philippe Belmont

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs nicotiniques

Désymétrisation (chimie)

Réduction (chimie)

Lobeline

Mots clés libres

Aza-Michael

Oxazolopyrrolidine

Iminium

Réduction désymétrisante

Alcaloïdes de Lobelia

Hybrides

Approche par fusion de fragments

Récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine

Aza-Michael

Oxazolopyrrolidine

Iminium

Desymmetrizing reduction

Lobelia alkaloids

Hybrids

Merging

Fragment based drug design (FBDD)

Neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs)

Résumé

Au cours de ce travail, nous avons développé des voies de synthèses convergentes et énantiosélectives en vue de préparer des analogues pyrrolidiniques des alcaloïdes de Lobelia comme nouveaux ligands des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine. Deux familles de ligands ont été réalisées par des méthodes d’élongation mono- ou bi-directionnelle basées respectivement sur des stratégies de désymétrisation précoce ou tardive au départ du succinaldéhyde.La première partie de ce manuscrit aborde la conception d’hybrides de lobéline, nicotine et d’agonistes naturels. Ces structures originales ont été obtenues diastéréosélectivement grâce à un intermédiaire commun issu d’une élongation monodirectionnelle du succinaldéhyde. Cette voie exploitera la chimie des iminiums masqués. La mise au point de cette synthèse s’est enrichie par la découverte et la valorisation d’une nouvelle famille de ligands chimériques.La seconde partie étudie la voie d’élongation bidirectionnelle basée sur des réactions de double aza-Michael suivies de la réduction désymétrisante tardive de pyrrolidines 2,5-phénacyl méso et pseudo-méso. Cette stratégie asymétrique s’inscrit dans une démarche d’économie d’atomes et d’étapes. La perspective majeure de ce travail est l’évaluation par électrophysiologie sur différents sous-types de récepteurs à l’acétylcholine d’une sélection de ligands hybrides.Les études de RSA menées sur ces familles de composés de haute homologie structurale permettront in fine d’améliorer les modèles prédictifs décrivant les transitions allostériques des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine

During this PhD work, convergent and diastereoselective routes for the preparation of pyrrolidine Lobelia alkaloid analogues have been developed as novel neuronal nicotinic receptor ligands. Two families of ligands have been synthesized by a strategy of mono- or bi-directional elongation of the succinaldehyde including early or late desymmetrization process respectively.The first part of this manuscript is dedicated to the preparation of hybrids of lobeline, nicotine and other natural agonists. These original structures have been diastereoselectively obtained thanks to a common intermediate resulting of the mono-elongation of succinaldehyde. This synthetic pathway uses the chemistry of masked iminium. The development of this strategy has been enriched by the discovery and the valorisation of a new chimeric ligand family.The second part studies the “bidirectional” elongation route, based on a ring-closing double aza-Michael reaction followed by the desymmetrizing reduction of meso and pseudo-meso 2,5-diphenacyl pyrrolidines. This asymmetric strategy constitutes a step- and atom-economical approach. The major perspective of this work is the biological evaluation of selected ligands by electrophysiology made on different nAChR subtypes.The SAR studies realized on these structurally homologue ligand families could allow the improvement of the predictive molecular models describing the allosteric conformations of the nAChRs.