Étude des effets tolérogènes d'inducteurs de l'hème-oxygénase-1 dans les maladies auto-immunes

Study of the tolerogenic effects of Heme-oxygenase-1 inducers in autoimmune diseases

• Auteur / Autrice : Julien Pogu
• Direction : Ignacio Anegon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes) - Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE (2009-2015)
• Jury : Président / Présidente : Abdelhadi Saoudi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvaine You, Philippe Blancou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alain Lemoine, Abdelhadi Saoudi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tolérance immunitaire

Lymphocytes T

Primates

Modèles animaux

Maladies autoimmunes

Autoimmunité

Heme oxygenase-1

Résumé

Un des obstacles majeurs à la prévention et au traitement des maladies auto-immunes réside dans la difficulté d’inhiber la réponse lymphocytaire T de manière antigène spécifique. Pour répondre à cette problématique, nous nous sommes intéressés aux inducteurs de l’hème-oxygénase (HO-1), dont les propriétés immuno-régulatrices ont été mises en évidence dans nombreux modèles animaux. Nous avons donc développé un protocole innovant capable de tolériser de manière antigène spécifique des lymphocytes T (LT) auto-réactifs dans un modèle murin de maladie auto-immune neurodégénérative (EAE), et dans un modèle de diabète de type 1 (DT1). Ce protocole est basé sur la co-administration par voie intradermique (ID) d’un inducteur de l’HO-1 et d’un auto-antigène. Ce traitement induit le recrutement, dans le ganglion drainant, de cellules dendritiques dérivées de monocytes exprimant l’HO-1, capables de tolériser les LT auto-réactifs. Suite à ce traitement, les LT spécifiques de l’antigène présentent un défaut de migration dans l’organe cible, associé à une altération de leur cytosquelette. La vélocité et la migration de ces LT tolérisés sont également affectées. Afin d’évaluer la relevance clinique de ce protocole de tolérisation, nous avons démontré que l’injection ID d’un inducteur de l’HO-1, associé à un autoantigène, induit une inhibition transitoire de la réponse lymphocytaire chez le babouin dans un modèle d’hypersensibilité retardée (DTH). Ces résultats montrent que l’utilisation d’inducteurs de l’HO-1 en clinique représente une approche prometteuse dans le développement de tolérance antigène spécifique pour des patients souffrant de maladies auto-immunes.

One barrier to prevention and treatment of autoimmune diseases is the difficulty of antigen-specific tolerization of ongoing T-cell responses. Heme oxygenase-1 (HO-1) inducers are clinically approved drugs for non immune-related diseases that have shown anti-inflammatory properties in rodent models. We developed a protocol to tolerize on going autoreactive T-cells response in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and type 1 diabetes (T1D) mice models by intradermal co-injection of HO-1 chemical inducer and autoantigen. This treatment induced recruitment in the draining lymph node of HO-1-expressing monocyte-derived DC (MoDC) that tolerized autoreactive pathogenic T-cells. Tolerized autoreactive T-cells showed impaired migration to the targeted organs that was associated with altered cytoskeleton, transmigration and velocity properties. Moreover, human T-cell clones showed reduced mobility following incubation with monocytes treated with HO-1 inducer. To explore the clinical relevance of this tolerisation protocol, we showed that intradermal injection of a clinically approved HO-1 inducer and antigen in primates extinguish delayed type hypersensitivity (DTH) for at least 2 month in all animals treated. Overall, clinically approved HO-1-inducers represent a promising approach for induction of antigen-specific tolerance in patients suffering from immune-mediated diseases.