Phénotypes de la maladie d'Alzheimer génétiquement déterminée et identification de nouvelles causes

• Auteur / Autrice : David Wallon
• Direction : Didier Hannequin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Rouen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Pasquier, Marie Sarazin, Jérémie Pariente, Dominique Campion

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alzheimer, Maladie d'

Phénotype

Maladies héréditaires

Diagnostic moléculaire

Résumé

Notre objectif a été d'étudier les phénotypes et les anomalies génétiques rencontrés dans la maladie d'Alzheimer (MA) à début précoce. La répartition des anomalies génétiques responsables des formes autosomiques dominantes de MA était : 51 % pour PSENT, 6 % pour PSEN2, 11 % de,mutations APP et 9 % de duplications d'APP. Les bornes et moyennes (m) d'âge de début étaient respectivement : [24-63 ans] (m=43,6) ; [53-69] (m=55,9) ; [35-61] (m=50,8) et [41-65] (m=51,3). La présentation amnésique était l'expression clinique majoritaire (82 %) mais dans 18 % des cas, le phénotype était atypique. Parmi les porteurs de mutations de PSENT étaient observés une paraparésie spastique (14,8 %], un variant frontal (10,8 %), une ataxie (5,4 %) ou une comitialité précoce (19,6 %]. Cette dernière était plus fréquente dans les duplications d'APP (31,2%). Les biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) étaient compatibles avec le diagnostic de MA chez 90 % des patients. En cas de doute clinique, 76,9% des cliniciens suivaient les résultats de ces biomarqueurs. Une limite à cette spécificité a été illustrée en identifiant 2,6% de patients porteurs d'expansions hexanucléotidiques de C90RF72 parmi 114 cas de démence précoce avec biomarqueurs du LCR en faveur d'une MA. Selon notre algorithme, 18 % des cas précoces familiaux (âge de début avant 65 ans) et 14 % des cas sporadiques (âge de début avant 50 ans) ont été attribués au génotype APOE4/E4. Vingt-trois pourcent des 168 cas familiaux et 66 % des 81 cas sporadiques restaient négatifs pour les 3 gènes. Ils ont donc été inclus dans une stratégie de recherche pangénomique. Quatre cas familiaux et 3 cas sporadiques ont été associés à des variations du nombre de copies de plusieurs gènes impliqués dans la voie amyloïde. Par séquençage à haut débit de l'exome, 7 parmi 29 cas familiaux non apparentés ont été identifiés porteurs de mutations du gène SORL1. Quatorze cas sporadiques avec prélèvements des 2 parents indemnes, ont conduit à identifier des mutations de novo de plusieurs gènes liés au processus amyloïde ou à la protéine-Tau. Des tests fonctionnels et des analyses ciblées par de larges études cas-témoins sont en cours avant d'envisager de proposer ces gènes au diagnostic moléculaire.